«Талисия»: новая высокоэффективная схема эрадикации Helicobacter pylori

Главное

Израильская «Редхилл байофарма» (RedHill Biopharma) предложила «Талисия» (Talicia, омепразол + амоксициллин + рифабутин, 10/250/12,5 мг) — новый комбинированный препарат, предназначенный для первоочередной эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у взрослых.

«Талисия» следует принимать по 4 капсулы каждые 8 часов на протяжении 2 недель.

«Талисия» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале ноября 2019 года.

Ключевым компонентом «Талисия» является рифабутин, ставший первым за более чем десять минувших лет новым антибиотиком, разрешенным в лечении хеликобактерной инфекции.

Helicobacter pylori — грамотрицательная бактерия, которая передается фекально-оральным путем и которая присутствует в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) у большей половины человечества. Инфекция H. pylori является ведущей причиной заболеваний верхнего отдела ЖКТ, таких как хронический гастрит и язвенная болезнь желудка. Она может приводить к развитию злокачественных новообразований желудка, включая рак и MALT-лимфому. H. pylori также ассоциируется с диспепсией, железодефицитной анемией и дефицитом витамина B₁₂. [1] [2] [3] [4]

И если прежде эрадикация H. pylori успешно осуществлялась комбинированными схемами, включавшими антибиотики вроде кларитромицина, метронидазола или левофлоксацина, то сейчас — по причине многократно усиливавшейся мультилекарственной антибиотикорезистентности — лечение зачастую оказывается безуспешным, заставляя переходить к следующей линии терапии.

Механизм действия «Талисия»

Помимо хорошо известных ингибитора протонный помпы омепразола (omeprazole) и антибиотика амоксициллина (amoxicillin), в состав «Талисия» входит рифабутин (rifabutin) — антибиотик широкого спектра действия.

Рифабутин является в первую очередь бактерицидным антибиотиком. Рифабутин, будучи полусинтетическим производным рифамицина S (rifamycin S), располагает высоким сродством к прокариотической РНК-полимеразе (и очень слабым сродством к РНК-полимеразе млекопитающих), и потому он легко связывается с ДНК-зависимой РНК-полимеразой бактерий, тем самым подавляя синтез их РНК.

Рифабутин давно применяется в лечении туберкулеза и профилактике инфицирования ВИЧ-больных бактериями комплекса Mycobacterium avium. К слову, рифабутин рекомендован для терапии первой линии туберкулеза, однако поголовно назначают рифампицин (rifampicin) ввиду копеечной цены последнего. Для ВИЧ-положительных преимущество рифабутин перед рифампицином заключено в меньшем числе межлекарственных взаимодействий, и потому он более подходит людям, придерживающимся высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

Могло бы показаться, что для эрадикации Helicobacter pylori достаточно обратиться к генерической версии рифабутина, однако это не так. Суть в том, что достаточное внутрижелудочное воздействие антибиотиков имеет решающее значение для эрадикации H. pylori: если должной концентрации препарата не хватает, вряд ли терапия окажется успешной. «Редхилл» провела соответствующее исследование.

Так, рифабутин, назначаемый в дозе 50 мг каждые 8 часов, обеспечивал собственную внутрижелудочную концентрацию на уровне или выше минимальной ингибирующей концентрации, которая подавляет рост 90% бактерий (MIC₉₀), приблизительно в 3 раза дольше, чем рифабутин, принимаемый в дозе 150 мг один раз в сутки. При приеме с пищей первого варианта дозирования рифабутина отмечена внутрижелудочная концентрация на уровне или выше MIC₉₀ в течение приблизительно 93% в суточный период по сравнению с 35% для второго варианта.

Указанное объясняет низкую частоту эрадикации H. pylori (приблизительно 70%) при лечении генерическими вариантами рифабутина (150-мг доза один раз в день). [1] [2]

«Талисия»: эффективность эрадикации Helicobacter pylori

Клиническое исследование ERADICATE Hp2 (NCT03198507) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=455) с прежде нелеченной инфекцией Helicobacter pylori, диагноз которой подтверждался ¹³C-уреазным дыхательным тестом (UBT) и желудочной биопсией (из тела и антрального отдела желудка) на наличие кампилобактериоподобного организма (CLO).

Участникам назначали либо стандартную терапию (1000 мг амоксициллина, 40 мг омепразола), либо экспериментальное лечение (1000 мг амоксициллина, 40 мг омепразола, 50 мг рифабутина) — каждые 8 часов на протяжении 2 недель. Поскольку рифабутин мог вызывать хроматурию (изменять окраску мочи), все испытуемые дополнительно получали рибофлавин, дабы сохранить момент с заслеплением, справедливый для протокола.

К первичной конечной точке, заявленной успешной эрадикацией H. pylori (подтверждалась отрицательными результатами UBT или теста на антиген в стуле по прошествии минимум 28 дней после завершения терапии), вышли 83,8% пациентов (95% ДИ: 78,4–88,0) в группе рифабутина — против 57,7% больных (95% ДИ: 51,2–64,0) в группе стандартной терапии. Разница между методами лечения составила 26,1% (95% ДИ: 18,0–34,1) со статистически значимым расхождением в пользу рифабутина (p<0,001).

В популяции пациентов, которые четко следовали курсу лечения, не пропуская прием препаратов, эффективность избавления от хеликобактера в группе рифабутина составила 90,3% (95% ДИ: 85,5–93,7) — против 64,7% (95% ДИ: 57,5–71,2) в группе контроля: разница 25,6% (95% ДИ: 17,7–33,7); p<0,001.

Рифабутин справился с задачей обхода антибиотикорезистентности. Среди пациентов с подтвержденной устойчивостью H. pylori к назначению таких антибиотиков, как амоксициллин, кларитромицин, метронидазол или их сочетаний, группа рифабутина продемонстрировала превосходство перед группой стандартной эрадикации хеликобактера: от него избавилась существенная большая пропорция испытуемых.

«Талисия»: эрадикация Helicobacter pylori при ожирении

Высокий индекс массы тела (ИМТ) и ожирение являются известными факторами риска неудачной эрадикации Helicobacter pylori. Связано это с тем, что избыток жировой ткани изменяет депонирование лекарственных средств, влияя как на объем распределения, так и на клиренс. Это приводит к недостаточной минимальной ингибирующей концентрации (MIC) антибиотиков, что отражается не только провалом эрадикации H. pylori, но и потенциальным развитием антибиотикорезистентности.

К примеру, если частота отсутствия эрадикации H. pylori в ходе тройной кларитромициновой терапии составляет 15% среди пациентов с ИМТ ниже 25 кг/м², то при более высоких показателях ИМТ она достигает 45%.

Согласно ретроспективному анализу данных испытуемых (n=269), собранных в клинических исследованиях ERADICATE Hp (NCT01980095) и ERADICATE Hp2 (NCT03198507), лечение пациентов с ожирением при помощи препарата «Талисия» продемонстрировало высочайший уровень эффективности.

Так, частоты успешной эрадикации H. pylori среди пациентов с ИМТ в диапазоне 30–40 кг/м2 и выше 40 кг/м2 составили 88,1% и 90,9% соответственно в группах «Талисия» — против 62,9% и 31,8% в группах препаратов сравнения.

С учетом повсеместной распространенности избыточной массы тела и ожирения небывалую эффективность «Талисия» следует воспринимать подарком небес.

«Талисия» и эрадикация Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ

Систематический обзор и метаанализ 33 проспективных клинических испытаний (проведенных вплоть до конца февраля 2020 года), которые проверили рифабутин в задаче эрадикации Helicobacter pylori, установил, что эффективность терапии с его применением (на фоне ингибитора протонный помпы и амоксициллина) составляет 73,2% (95% ДИ: 71,0–75,3) [I²=78,3, p<0,0001].

Трехкомпонентная терапия на базе рифабутина отметилась отношением шансов (odds ratio, OR) на уровне 1,40 (95% ДИ: 1,103–1,775) [I²=73,55, p=0,006] против стандартной.

Назначение рифабутина оказалось клинически более успешным в следующих случаях:

• в рамках терапии первой линии — против резервной терапии (после провала нескольких линий): 82,4% (95% ДИ: 0,78–0,86, I²=27,44) успешной эрадикации H. pylori — против 71,3% (95% ДИ: 0,69–0,74, I²=79,35) [p=0,0001];
• среди азиатской популяции — против не относящихся к таковой: 81,0% (95% ДИ: 0,74–0,86, I²=57,66) — 72,4% (95% ДИ: 0,70–0,75, I²=80,41) [p=0,001];
• усиленная терапия (либо ежедневные дозы амоксициллина ≥ 3000 мг или ингибитора протонной помпы ≥ 80 мг, либо длительность лечения 14 дней) — против менее агрессивной: 80,6% (95% ДИ: 0,78–0,83, I²=71,19) — 66,0% (95% ДИ: 0,63–0,69) [p=0,0001].

Частота побочных реакций в ответ на терапию с рифабутином составила 25,3% (95% ДИ: 0,23–0,28), показатель OR в сравнении с группой контроля получился равным 0,79 (95% ДИ: 0,57–1,09) [I²=61,58, p=0,15].

Следует понимать, что среди включенных в метаанализ исследований только одно было рандомизированным двойным слепым, причем проверившим именно перволинейное назначение рифабутина, — все остальные были менее надежными и достоверными. Однако ввиду, во-первых, сравнения рифабутина с двухкомпонентной терапией (омепразол и амоксициллин), которая ныне не рекомендована в качестве первоочередной для успешной эрадикации H. pylori, и, во-вторых, отсутствия его сравнения с четырехкомпонентной терапией (с висмутом или без него), которая рекомендована для регионов с высокой резистентностью к кларитромицину, не представляется возможным однозначно рекомендовать рифабутин для перволинейного избавления от хеликобактера.

Лечение Helicobacter pylori: обзор тенденций

Согласно данным 21,5 тыс. пациентов из европейского реестра лечения инфекции Helicobacter pylori (Hp-EuReg), которые проходили эрадикацию хеликобактера в период с 2013 по 2018 гг., перволинейная эмпирическая терапия характеризовалось гетерогенностью, неоптимальностью и противоречивостью, если отталкиваться от рекомендаций. Отмечено, что шансы на успех увеличивались при более продолжительной терапии, повышенных дозах ингибитора протонной помпы (PPI), строгой приверженности лечению.

Более чем 90-процентного успеха удалось добиться только трем схемам лечения из четырех компонентов: PPI + амоксициллин + кларитромицин + метронидазол (тинидазол) — 14 дней; PPI + висмут + амоксициллин + кларитромицин — 14 дней; PPI + висмут + тетрациклин (доксициклин) + метронидазол — 10 дней. Если в данном географическом регионе отмечается высокий уровень антибиотикорезистентности (особенно при двойной резистентности к кларитромицину и метронидазолу свыше 15%), предпочтительной является последняя висмутосодержащая схема.

Обновленный анализ данных 24,9 тыс. пациентов хеликобактерного реестра Hp-EuReg за период 2013–2020 гг. засвидетельствовал, что эффективность лечения в рамках перволинейной эмпирической эрадикационной терапии выросла с 85,3% до 91,3%.

Среди зафиксированных тенденций: снижение популярности трехкомпонентной терапии, рост интереса к однокапсульному комбинированному препарату «Пилера» (Pylera, висмут + тетрациклин + метронидазол), более продолжительный курс лечения, рост ежедневной дозы PPI.

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Талисия» (Talicia, омепразол + амоксициллин + рифабутин в США. [PDF]

Rifabutin-Based Triple Therapy (RHB-105) for Helicobacter pylori Eradication: A Double-Blind, Randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med. 2020 Jun 16;172(12):795-802. [PDF] [источник]

Rifabutin-Containing Triple Therapy (RHB-105) for Eradication of Helicobacter pylori: Randomized ERADICATE Hp Trial. Antibiotics (Basel). 2020 Oct 9;9(10):685. [PDF] [источник]

Rifabutin triple therapy for first-line and rescue treatment of Helicobacter pylori infection: A systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Oct 10. [PDF] [источник]

European Registry on Helicobacter pylori management (Hp-EuReg): patterns and trends in first-line empirical eradication prescription and outcomes of 5 years and 21 533 patients. Gut. 2021 Jan;70(1):40-54. [PDF] [источник]