Европа одобрила «Вемлиди» против гепатита B

Коротко

«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) получила маркетинговое разрешение Европейской комиссии на применение «Вемлиди» (Vemlidy, тенофовира алафенамид [TAF]) для лечения хронического вирусного гепатита B у взрослых и подростков. Препарат стал первым против этого заболевания, который Европа одобрила за минувшее десятилетие. С ноября 2016 года медикамент разрешен в США против хронического инфекционного гепатита B с компенсированным циррозом печени. В декабре Япония также включила ему зеленый свет.

«Вемлиди» оказывает столь же эффективное воздействие, как и предшествовавший «Виреад» (Viread, тенофовира дизопроксил фумарат [TDF]), однако лишь в 10-процентной дозе от последнего: благодаря повышенной стабильности в плазме и более точной доставке в гепатоциты. Снижение лекарственной экспозиции обеспечивает существенное уменьшение нефротоксичности и отрицательного воздействия на минеральную плотность костей.

Острый вирусный гепатит B обычно не требует какого-либо терапевтического вмешательства: у взрослых инфекция проходит самостоятельно. В случае хронической формы лечение необходимо, дабы избежать цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Следует понимать, что исцелить эту болезнь в настоящее время не представляется возможным, и потому целью терапии является подавление вирусной репликации на постоянной основе, чтобы остановить прогрессирование заболевания.

Подробности

Регуляторное одобрение «Вемлиди» опиралось на 48-недельные результаты клинических испытаний Studies 108 и 110 фазы III (рандомизированных, с двойным ослеплением, с группой активного контроля), охвативших 1298 взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом B, прежде нелечившихся или уже проходивших терапию. Участники были рандомизированы на получение TAF или TDF: соответственно HBeAg-отрицательные больные в первом исследовании и HBeAg-положительные во втором.

Удалось добраться до первичной конечной точки, заявленной неменьшей эффективностью TAF в сравнении с TDF, то есть пропорцией пациентов, вышедших к уровню ДНК вируса гепатита B в плазме ниже 29 Ед/мл. В группе TAF засвидетельствовано численно более высокие показатели нормализации сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Инструкция по медицинскому применению «Вемлиди» снабжена «чернорамочным» предупреждением о возможном тяжелом остром обострении гепатита B в случае прекращения лечения.

Тенофовира алафенамид (tenofovir alafenamide, TAF) — нуклеотидный аналог, ингибирующий обратную транскриптазу вируса гепатита B. Липофильное лекарственное соединение проникает главным образом в гепатоциты: равно как за счет пассивной диффузии, так и благодаря транспортерам печеночного захвата — полипептидам OATP1B1 и OATP1B3, транспортирующим органические анионы. Далее тенофовира алафенамид преобразуется в тенофовир (TFV) посредством гидролиза карбоксилэстеразой 1 (CES1) в первичных гепатоцитах. Затем внутриклеточный тенофовир фосфорилируется клеточными киназами (аденилаткиназой и нуклеозиддифосфаткиназой) в фармакологически активный метаболит тенофовира дифосфат (TFV-DP). Последний, встраиваясь в цепь ДНК при помощи обратной транскриптазы вируса гепатита B, конкурирует с 2’-дезоксиаденозин-5′-трифосфатом (dATP), природным субстратом ДНК-полимеразы, необходимым для синтеза (или репликации) вирусной ДНК. Тенофовира дифосфат, в отличие от естественного субстрата, лишен 3′-гидроксильной группы в дезоксирибозном мотиве. Поэтому следующий поступающий дезоксинуклеотид не может образовать очередную 5′-3′-фосфодиэфирную связь, нужную для элонгации цепи ДНК. Итогом становится преждевременный ее обрыв.

Вирусный гепатит B — самое распространенное в мире серьезное инфекционное заболевание печени и основная причина ее рака. Этот вирус в 100 раз заразнее, чем ВИЧ. Вирусом гепатита B инфицировано 2 млрд человек, из которых свыше 290 млн страдают хронической формой болезни. Ежегодно умирает 780 тыс. человек.