Несмотря на бремя серьезных негативных побочных эффектов, идея блокады антигена-4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA-4), одного из ингибиторов иммунных контрольных точек, всё еще актуальна. Даром что ли «Мерк и Ко» (Merck & Co.) запустила клинические испытания KEYNOTE-598 фазы III, которые смогут раз и навсегда выяснить, есть ли у этого иммуноонкологического подхода будущее.
«Мерк и Ко» сравнит сочетание «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) и «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), за которым стоит «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), с мононазначением только «Китруда» в качестве терапии первой линии метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Необходимо подтвердить гипотезу, усиливает ли CTLA-4-ингибитор эффективность ингибитора белка программируемой клеточной смерти 1 (PD-1), выражающуюся в показателях общей выживаемости (OS) и/или выживаемости без прогрессирования (PFS).
https://www.youtube.com/watch?v=TNOFfSTMOtI
Дизайн клинических исследований в корне отличается от уже существующих: конкуренты проверяют PD-(L)1 и комбинацию PD-(L)1/CTLA-4 в первоочередном лечении НМРЛ, сравнивая их с традиционной химиотерапией. Результаты пока не особо впечатляют.
Так, «АстраЗенека» (AstraZeneca) провалила важнейшие для нее клинические испытания MYSTIC фазы III в попытках узнать силу PD-L1-ингибитора «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) — как самостоятельно, так и в комплексе с экспериментальным CTLA-4-ингибитором тремелимумабом (tremelimumab). Иммуноонкологическому коктейлю не удалось улучшить исходы PFS по отношению к химиопрепаратам.
«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) в рамках CheckMate-227 фазы III продолжает тестировать PD-1-ингибитор «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), ниволумаб плюс ипилимумаб, а также ниволумаб плюс химиотерапия — опять же относительно химиопрепаратов. Надежда на успех сохраняется, хотя после сокрушительной, отобравшей сразу 20% котировок катастрофы «Опдиво» в перволинейном назначении CheckMate-026 против НМРЛ инвесторы очень прохладно воспринимают ниволумаб в прибыльном бизнесе рака легкого.
«Мерк и Ко», кстати, ранее дала старт клиническим испытаниям фазы I, обкатывающим на солидных опухолях сочетание «Китруда» с MK-1308, собственным прототипным блокатором CTLA-4. Если KEYNOTE-598 потерпят неудачу, всегда можно возложить вину на чужой, а не свой CTLA-4-ингибитор.
Как бы то ни было, нет никаких сомнений, что одновременное подавление CTLA-4 и PD-(L)1 характеризуется весьма сильным терапевтическим эффектом. Блокада CTLA-4 усиливает антиген-специфический T-клеточно зависимый иммунный ответ, а ингибирование PD-(L)1 приводит к реактивированию цитотоксических T-лимфоцитов, атакующих опухолевые клетки. Двойная блокада CTLA-4/PD-(L)1 дает синергетический эффект, определяющий более мощный и продолжительный противоопухолевый иммунный ответ. Открытым остается вопрос выбора дозы препаратов, дабы их положительное воздействие не стало чересчур токсичным.
