Лечение очаговой алопеции: что нас ждет впереди [#1]

Главное

Очаговая алопеция — хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся быстрым выпадением волос без рубцевания. Выпадение волос обычно происходит на голове и в зоне бороды, но может встречаться на любом участке тела.

Наиболее распространенным типом очаговой алопеции является пятнистая: круглые проплешины с полной потерей волос. Самые тяжелые типы очаговой алопеции приводят к полной потере волос на голове (тотальная алопеция) или на всём теле (универсальная алопеция).

Очаговой алопецией чаще страдают лица младше 40 лет (до 80% пациентов), в равной степени мужчины и женщины, в половине случаев она развивается до наступления 20-летнего возраста.

Очаговая алопеция встречается у 0,1–0,2% населения в целом.

Причина очаговой алопеции неизвестна. Она, вероятно, обусловлена многофакторной генетической предрасположенностью, спровоцированной факторами окружающей среды. Аутоиммунный воспалительный процесс приводит к разрушению иммунной привилегии волосяного фолликула и последующим атакам на ранее здоровые волосяные фолликулы. Поскольку при очаговой алопеции, которая не является рубцовым заболеванием, волосяной фолликул сохраняет способность к регенерации и продолжению цикла развития, а его стволовые клетки обычно не разрушаются, потеря волос с последующим облысением позиционируется в принципе обратимым состоянием.

Существующий фармакологический арсенал для борьбы с облысением по причине очаговой алопеции представлен следующими лекарственными препаратами: топические кортикостероиды (триамцинолон, бетаметазон, клобетазол, мометазон, флуоцинолон), топический миноксидил, топический третиноин, топический дитранол (антралин), топическая иммунотерапия (дифенилциклопропенон [DPCP], дибутилэфир сквариковой кислоты [SADBE], cистемные иммуносупрессанты (азатиоприн, циклоспорин, метотрексат).

Несмотря на относительно широкое разнообразие предлагаемых фармакологических интервенций для лечения очаговой алопеции, нынешние подходы никак нельзя назвать безоговорочно эффективными. Вот почему фармацевтические компании продолжают заниматься разработкой новых лекарственных препаратов против очаговой алопеции.

 

JAK-ингибиторы

Патогенез очаговой алопеции вовлекает генетические [1] и иммунные факторы. [2] [3] Пролиферация и активация аутореактивных T-клеток CD8⁺, атакующих волосяные фолликулы, подпитывается цитокинами, включая интерферон гамма и интерлейкин 15 (IL-15). [4] Поскольку последние зависят от сигнального пути JAK–STAT, ингибирование Янус-киназ (JAK) может быть эффективным лечением очаговой алопеции. [5] Ранее было продемонстрировано, что JAK-ингибиторы обращают вспять выпадение волос у пациентов с очаговой алопецией. [3] [6] [7]

Вообще JAK-ингибиторы давно и многократно доказали свою состоятельность в лечении очаговой алопеции. Об этом свидетельствуют положительные результаты ряда клинических испытаний и многочисленные отдельные случаи применения вне инструкции (офф-лейбл) препаратов этого класса.

Следует понимать, что благотворный эффект JAK-ингибирования, проявляющийся восстановлением роста волос, сохраняется до момента прекращения лечения: после отмены препарата очаговая алопеция в большинстве случаев рецидивирует. При этом возможно ухудшение ее течения, когда заболевание прогрессирует сильнее, что приводит к более выраженному облысению, чем до начала лечения. Неизвестно, является ли эффект рикошета истинным (вторичным по отношению к увеличению активности заболевания), следствием телогенового выпадения волос (JAK-ингибиторы приводят волосяные фолликулы в фазу анагена), следствием quorum sensing на органном уровне.

До конца нераскрытым остается вопрос с балансом эффективности и безопасности в случае длительного многолетнего применения JAK-ингибиторов: их непосредственное вмешательство в работу иммунной системы организма несет определенные риски развития серьезных нежелательных явлений, в том числе инфекционных заболеваний, включая оппортунистические (инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, туберкулез, опоясывающий лишай, простой герпес), злокачественных новобразований (лимфома), со стороны сердечно-сосудистой системы (инфаркт, инсульт, тромбоз), перфорации желудочно-кишечного тракта.

• Указанные риски серьезных нежелательных явлений остаются, впрочем, весьма низкими, если отталкиваться от результатов многолетнего применения JAK-ингибиторов в лечении других заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, истинная полицитемия, язвенный колит. [8] [9] [10] [11] [12] [13]

 

Барицитиниб

В середине июня 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрили «Олумиант» (Olumiant, барицитиниб) для лечения тяжелой очаговой алопеции у взрослых.

Барицинитиб (baricitinib, LY3009104, INCB28050) представляет собой пероральный низкомолекулярный селективный обратимый ингибитор Янус-киназ 1 и 2 (JAK1/JAK2).

Барицинитиб разработан «Инсайт» (Incyte), которая в декабре 2009 года лицензировала его «Илай Лилли» (Eli Lilly). За это было заплачено авансом 90 млн долларов и обещана сумма до 665 млн долларов по мере развития проекта плюс роялти от реализации готового препарата.

«Олумиант» дебютировал в феврале 2017 года для лечения умеренно-тяжелого ревматоидного артрита, затем он расширил спектр показаний, подключив лечение атопического дерматита (экземы). Сочетание из «Олумианта» и «Веклури» (Veklury, ремдесивир) применяется для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 у взрослых и детей, требующих дополнительной оксигенотерапии, инвазивной механической искусственной вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенации.

Клинические исследования BRAVE-AA1 (NCT03570749) и BRAVE-AA2 (NCT03899259) фазы II/III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), одинаковые по дизайну, охватили взрослых пациентов (n=1200) с тяжелой или очень тяжелой формой очаговой алопеции (балл SALT ≥ 50).

• Оценка степени тяжести заболевания осуществляется по шкале тяжести алопеции (Severity of Alopecia Tool, SALT), итоговый балл которой варьирует от 0 до 100, где 0 означает отсутствие выпадения волос, а 100 — полное их выпадение.

Ежедневное 36-недельное назначение барицитиниба в дозе 2 или 4 мг привело к статистически значимому расхождению с группой плацебо в пропорции пациентов, продемонстрировавших рост волос на не менее чем 80% волосистой части головы (балл SALT ≤ 20).

К указанному показателю в BRAVE-AA1 вышли 6%, 23% и 39% пациентов соответственно в группах плацебо, 2-мг барицитиниба и 4-мг барицитиниба. В BRAVE-AA2 данный показатель зафиксирован для 3%, 19% и 36% пациентов.

Не менее чем 90-процентное оволосение (SALT ≤ 10) отмечено у 4%, 13%, 28% и 1%, 12% и 26% испытуемых соответственно.

 

Тофацинитиб

Пероральный «Зелджанс»/«Яквинус» (Xeljanz/Jakvinus, тофацитиниб), разработанный «Пфайзер» (Pfizer) ингибитор Янус-киназ 1, 2 и 3 (JAK1/JAK2/JAK3), одобрен для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, язвенного колита, полиартикулярного ювенильного (юношеского) идиопатического артрита.

Тофацитиниб (tofacitinib) давно и успешно применяется вне инструкции (офф-лейбл) в лечении очаговой алопеции. Тем не менее «Пфайзер» не занимается целенаправленной клинической проверкой тофацитиниба в лечении очаговой алопеции, полагая, что против этого заболевания уместнее разрабатывать другие лекарственные соединения, которые, возможно, эффективнее и безопаснее.

 

Руксолитиниб

Пероральный «Джакафи»/«Джакави» (Jakafi/Jakavi, руксолитиниб), разработанный «Инсайт» и «Новартис» (Novartis) ингибитор Янус-киназ 1 и 2 (JAK1/JAK2), одобрен для лечения миелофиброза (первичного и вторичного по причине истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии), истинной полицитемии, болезни «трансплантат против хозяина».

Руксолитиниб (ruxolitinib) давно и успешно применяется вне инструкции (офф-лейбл) в лечении очаговой алопеции. Однако ни «Инсайт», ни «Новартис» не проводят целенаправленную клиническую проверку руксолитиниба в лечении очаговой алопеции: в распоряжении первой уже есть одобренный по этому показанию барицитиниб, фокус деятельности второй смещен в сторону более прибыльных направлений.

 

Деуруксолитиниб

«Кансет фармасьютикалс» (Concert Pharmaceuticals) собиралась в первой половине 2023 года отправить регуляторам регистрационное досье на пероральный деуруксолитиниб (deuruxolitinib, CTP-543), представляющий собой руксолитиниб (ruxolitinib), ингибитор JAK1/2, химия которого изменена дейтерием.

Но поскольку клиническая проверка деуруксолитиниба более чем себя оправдала (кажется, удалось опередить все прочие JAK-ингибиторы, причем сохранив должный профиль безопасности), на такой лакомый актив набросилась индийская «Сан фармасьютикал индастриз» (Sun Pharmaceutical Industries), которая в январе 2023 года договорилась о покупке «Кансет». Сумма сделки составила авансовых 576 млн долларов, плюс дополнительные выплаты по мере достижения определенных объемов реализации готового препарата.

Предполагаемое брендовое название деуруксолитиниба — «Лекселви» (Leqselvi) или «Тидасвик» (Tidasviq).

Селективное включение дейтерия вместо водорода в химическую структуру лекарственного препарата приводит к изменению его терапевтических свойств, включая продленное время полувыведения, усиление пероральной биодоступности, оптимизацию метаболического профиля, улучшение безопасности.

В клиническом исследовании THRIVE-AA1 (NCT04518995) фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном) среди взрослых пациентов (n=706) с умеренно-тяжелой очаговой алопецией назначение деуруксолитиниба дважды в день в дозе 8 или 12 мг на протяжении 24 недель привело к тому, что к баллу SALT ≤ 20 вышли 30% и 42% испытуемых соответственно — против 0,8% в группе плацебо (p<0,0001).

В аналогичном по дизайну клиническом испытании THRIVE-AA2 (NCT04797650) фазы III, которое охватило взрослых пациентов (n=517) с умеренно-тяжелой очаговой алопецией, деуруксолитиниб, назначаемый два раза в день в дозе 8 или 12 мг в течение 24 недель, обеспечил выход к баллу SALT ≤ 20 среди 33% и 38% пациентов — против 0,8% в контрольной группе (p<0,0001).

Если говорить о полном или почти полном возвращении волосяного покрова (балл SALT ≤ 10), то в THRIVE-AA2 это оказалось справедливым для 21% и 35% пациентов, получавших 8 или 12 мг деуруксолитиниба, — против 0% в группе плацебо.

 

Ивармацитиниб

Китайская «Цзянсу Хэнжуй фармасьютикалс» (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals) проверяет ивармацитиниб (ivarmacitinib, SHR0302), пероральный ингибитор Янус-киназы 1 (JAK1), для лечения ряда аутоиммунных заболеваний, в том числе очаговой алопеции.

Китайская «Рейстоун байофарма» (Reistone Biopharma), лицензировавшая ивармацитиниб у « Хэнжуй», успешно завершила клиническое испытание CRYSTAL2 (NCT04346316) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых пациентов (n=94) с умеренно-тяжелой очаговой алопецией.

 

Джактиниб

Китайская «Сучжоу Зелджин байофармасьютикалс» (Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals) обкатывает джактиниб (jaktinib), пероральный ингибитор Янус-киназ 1, 2 и 3 (JAK1/JAK2/JAK3), для лечения множества аутоиммунных заболеваний, включая очаговую алопецию.

Для этого проводится несколько клинических испытаний: 24-недельное NCT04034134 фазы II и 24-недельное NCT05051761 фазы III с дополнительным к нему 24-недельным NCT05255237 фазы III.

 

Ритлецитиниб

«Пфайзер» разрабатывает пероральный ритлецитиниб (ritlecitinib, PF-06651600), который, помимо ингибирования Янус-киназы 3 (JAK3), ингибирует семейство нерецепторных тирозиновых протеинкиназ TEC, что приводит к подавлению цитолитической функции T-клеток CD8⁺ и естественных киллеров (NK).

• В конце июня Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Литфуло» (Litfulo, ритлецитиниб), который, в отличие от «Олумианта» (Olumiant, барицитиниб), также разрешен для лечения тяжелой очаговой алопеции у подростков. Терапевтическая эффективность этих двух пероральных лекарственных средств в целом идентична.

Клиническое исследование ALLEGRO (NCT03732807) фазы IIb/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=718) в возрасте 12 лет и старше с умеренно-тяжелой очаговой алопецией. Ежедневное назначение ритлецитиниба по 30 или 50 мг привело к статистически значимому расхождению с группой плацебо в задаче достижения балла SALT ≤ 20 после 24 недель лечения. Так, к указанной первичной конечной точке эффективности терапии вышли 23% и 14% пациентов — против 2% в группе плацебо.

Продолжается длительное клиническое испытание ALLEGRO-LT (NCT04006457) фазы III, в том числе среди участников NCT02974868 и NCT03732807, которое оценивает эффективность и безопасность ежедневного применения ритлецитиниба в дозе 50 мг для лечения очаговой алопеции на протяжении 3 лет.

 

«Анаселл»

Корейская «Динейча» (D.Nature) предлагает безрецептурный космецевтический топический препарат «Анаселл» (Anacell), также известный как CMX и DN-001, который содержит сесквитерпеновый лактон бревелин A (brevilin A) растительного происхождения, получаемый из стоножки малой (Centipeda minima). Бревелин A представляет собой ингибитор Янус-киназы 3 (JAK3) и активатор сигнального пути Wnt/бета-катенина, который в том числе отвечает за неогенез волосяных фолликулов и запуск фазы анагена. [1] [2] [3] [4]

«Динейча» трудится над усовершенствованной версией препарата «Анаселл».

• Следует понимать, что любые топические рецептуры JAK-ингибиторов, как следует из ряда клинических испытаний, уступают по своей эффективности системным (читай, пероральным) JAK-ингибиторам. [5] [6] [7]

 

Этрасимод

«Пфайзер» изучает этрасимод (etrasimod, APD334), пероральный агонист рецепторов 1, 4 и 5 сфингозин-1-фосфата (S1PR₁/S1PR₄/S1PR₅).

Иммуномодулирующий механизм действия этрасимода обусловлен интернализацией рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1PR) с их последующей деградацией (функциональный антагонизм) в убиквитин-протеасомном метаболическом пути. Это приводит к сдерживанию миграции определенного подтипа активированных лимфоцитов (T-хелперов CD4⁺ CCR7⁺ и T-киллеров CD8⁺ CCR7⁺) из лимфоидной ткани к местам воспаления. При этом сохраняется целостность иммунологического надзора над инфекциями и опухолями, так как S1P-сигнализация не затрагивает подмножество лимфоцитов, которые не мигрируют через лимфоидную ткань.

Подобные этрасимоду агонисты S1PR, такие как «Гилениа» (Gilenya, финголимод), «Майзент» / «Кайендра» (Mayzent / Kiendra, сипонимод), «Зепосиа» (Zeposia, озанимод) и «Понвори» (Ponvory, понесимод), используются в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза и воспалительных заболеваний кишечника (язвенного колита).

Этрасимод, полученный в составе «Арена фармасьютикалс» (Arena Pharmaceuticals), купленной в марте 2022 года за почти 6,7 млрд долларов, проходит 24-недельное клиническое испытание NCT04556734 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых пациентов (n=78) с умеренно-тяжелой очаговой алопецией, которым ежедневно назначают этрасимод в дозе 2 или 3 мг либо плацебо.

 

«Коациллий»

Швейцарская «Легаси хелскеа» (Legacy Healthcare) придумала топический препарат «Коациллий» (Coacillium, LH-8), также известный как «Целлий» (Cellium), CG210 и CG428, — запатентованную смесь водно-спиртовых экстрактов из луковиц репчатого лука (Allium cepa), плодов лимона (Citrus limon), семян какао (Theobroma cacao) и семян гуараны (Paullinia cupana).

В условиях аутоиммунных заболеваний данное космецевтическое сочетание флавоноидов и полифенолов оказывает на кожу плейотропное действие при топическом применении. Это подтверждено рядом клинических испытаний лечения андрогенной алопеции у мужчин и женщин. [1] [2] [3] Успешно пройдена клиническая проверка лечения алопеции, индуцированной химиотерапией. [4]

Считается, что «Коациллий» нормализует клеточную устойчивость к апоптозу, восстанавливая количество клеток, экспрессирующих антиапоптотический белок Bcl-2, который действует во время фазы катагена (стадия отдыха в цикле развития волоса), тем самым продлевая фазу анагена (стадия роста) и выживаемость клеток. «Коациллий» обладает противовоспалительным действием благодаря существенному увеличению количества клеток Лангерганса и тучных клеток в перифолликулярной области, что предотвращает миниатюризацию фолликулов и фиброз. «Коациллий» способствует росту содержания и ремоделированию коллагена вокруг волосяного фолликула. [5] [6]

«Коациллий», являющийся безрецептурным средством для ухода за волосами, можно свободно приобрести. Лосьон реализуется под различными брендами при партнерской поддержке со стороны «Галдерма» (Galderma), «Эбботт лабораториз» (Abbott Laboratories), «Санофи» (Sanofi), «Ди-кей-эс-эйч» (DKSH) и других фармпроизводителей.

Продолжается 24-недельное клиническое исследование RAAINBOW (NCT03240627) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов (n=106) в возрасте 2–18 лет с умеренно-тяжелой педатрической очаговой алопецией длительностью до 3 лет. Испытуемым дважды в день назначают топический 21-процентный раствор «Коациллия» или плацебо.

 

Роснилимаб

«АнаптисБайо» (AnaptysBio) полагает, что у нее получится с лечением очаговой алопеции, если нацелиться на один из основных регуляторов иммунного ответа, который подавляет воспалительную активность T-клеток. Речь идет о белке запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1).

На рынке представлено множество блокаторов PD-1 и его лиганда, PD-L1, например, «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), которые, связываясь с PD-(L)1 и ингибируя его активность, фактически снимают тормоза с иммунной системы, позволяя ей активно противодействовать онкологическим заболеваниям.

«АнаптисБайо» пошла иным, противоположным путем: гуманизированное моноклональное антитело роснилимаб (rosnilimab, ANB030) связывается с PD-1, но вместо антагонистического действия на этот рецептор, экспрессирующий на иммунных клетках, оказывает агонистическое, тем самым подавляя воспалительную активность T-клеток, что желательно в условиях очаговой алопеции как T-клеточно-опосредованного аутоиммунного заболевания. Считается, что генетические мутации в сигнальном пути PD-(L)1, приводящие к недостаточной его функциональной экспрессии, ассоциированы с повышенной восприимчивостью к воспалительным заболеваниям, и потому имеет смысл усилить функцию PD-1. [1] [2] [3] [4] [5]

Продолжающееся 24 недельное клиническое исследование AZURE (NCT05205070) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), охватившее взрослых пациентов (n=45) с умеренно-тяжелой очаговой алопецией, проверяет ежемесячные подкожные инъекции роснилимаба.

Согласно промежуточным данным, роснилимаб обеспечил устойчивое снижение количества периферических Т-клеток PD-1⁺, наблюдаемое у пациентов с очаговой алопецией. Тем не менее, однако, пока не удалось продемонстрировать приемлемую результативность в задаче вывода пациентов к баллу SALT ≤ 20, релевантному для коммерческой реализации препарата.

 

EQ101

«Эквиллиум» (Equillium) пробует силы с EQ101 (BNZ-1), который был получен в составе «Байониз терапьютикс» (Bioniz Therapeutics), купленной в феврале 2022 года.

EQ101 представляет собой пегилированный пептидный ингибитор интерлейкина 2 (IL-2), интерлейкина 9 (IL-9) и интерлейкина 15 (IL-15) — цитокинов, контролирующих основные иммунные ответы. EQ101 таргетирован на общую для этих цитокинов субъединицу сигнального рецептора гамма-цепи. Назначение EQ101 приводит к фармакодинамическим эффектам, связанным со снижением уровней регуляторных T-клеток (T_reg), естественных киллеров (NK) и центральных T-клеток памяти (T_cm) CD8⁺. Подобное действие может оказаться эффективнее и безопаснее ингибирования Янус-киназ (JAK), которому не свойственна особая избирательность ввиду частичного ингибирования сигнализации всех шести цитокинов с гамма-цепью.

Продолжается клиническое исследование NCT05589610 фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=30) с умеренно-тяжелой очаговой алопецией. Участники еженедельно получают внутривенные инфузии EQ101 в дозе 2 мг/кг.

В свое время Университетская больница в Ницце (Франция) проверила прямо противоположную идею: мол, назначение низкодозового рекомбинантного интерлейкина 2 (IL-2) оказывает благотворный терапевтический эффект на течение очаговой алопеции. Теория состояла в том, что ключевую роль в патогенезе заболевания играет нарушенная ингибирующая функция T_reg CD4⁺ CD25⁺, приводящая к утрате иммунной привилегии волосяных фолликулов, а применение IL-2 способно ее восстановить за счет экспансии популяции этих иммунных клеток. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

В клиническом испытании NCT01840046 фазы I/II (нерандомизированном, открытом) взрослым пациентам (n=5) с тяжелой очаговой алопецией, резистентной к ранее применявшейся системной терапии, назначали подкожный IL-2: 5 дней подряд по 1,5 млн МЕ/день, затем три 5-дневных курса по 3 млн МЕ/день в 3-ю, 6-ю и 9-ю недели. По прошествии 6 месяцев медианный балл SALT изменился с 82 до 69.

В последовавшем клиническом испытании фазы II (рандомизированном, открытом, плацебо-контролируемом, многоцентровом) среди взрослых пациентов (n=43) с тяжелой очаговой алопецией назначение подкожного IL-2 четырьмя циклами не привело к желаемому эффекту лечения: по прошествии 12 месяцев наблюдений 50-процентное снижение балла SALT зафиксировано для 14,3% пациентов — против 9,1% в группе плацебо (p=0,66).

 

SP16

Фокус деятельности «Серпин фарма» (Serpin Pharma) сосредоточен на серпинах — семействе белков, которые являются главным образом ингибиторами сериновых протеаз.

Основным и пока единственным лекарственным активом «Серпин» является препарат-кандидат SP16, представляющий собой короткую аминокислотную последовательность, полученную из альфа-1-антитрипсина (AAT) — хорошо известного серпина, играющего одну из важнейших ролей в каскаде воспаления.

Механизм действия SP16 проявляется в агонизме белка, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP1), который, повсеместно экспрессируя во множестве тканей, играет ключевую роль во внутриклеточной сигнализации и эндоцитозе. Агонизм LRP1 отражается мощным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. SP16, который позиционируется первым в своем классе пептидным мастер-переключателем воспаления, изучается в лечении широкого спектра воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в том числе очаговой алопеции. [1] [2] [3] [4] [5]