«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Привлекающий T-клетки биспецифический активатор (BiTE)

Привлекающий T-клетки биспецифический активатор (bispecific T cell engager, BiTE) — класс искусственных биспецифических моноклональных антител, направляющих T-клеточную цитотоксическую активность иммунной системы организма против раковых клеток.

BiTE-антитела — рекомбинантные конструкции, обращающиеся к связывающим свойствам вариабельных доменов двух моноклональных антител. Один домен разработан так, чтобы связываться с антигеном на поверхности раковых клеток, тогда как второй — с CD3 на поверхности T-клеток. В итоге BiTE-антитела получают возможность использования эндогенного цитотоксического потенциала T-клеток, нацеливая их на разрушение злокачественных клеток. Таргетирование на различные поверхностные антигены предполагает выбор различных типов опухолей в качестве терапевтической мишеней.

BiTE-антитела — по аналогии с другими биспецифическими антителами и в отличие от обычных моноклональных антител — формируют прямую связь между T-клетками и опухолевыми клетками. В результате T-клетки проявляют цитотоксическую активность против опухолевых клеток путем продуцирования белков вроде перфорина и гранзимов, Указанные белки проникают в опухолевые клетки, что приводит к их апоптозу. Перенаправленный BiTE-антителами лизис не требует экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I, то есть терапевтическое действие не зависит от презентации пептидного антигена и специфичности T-клеточного рецептора (TCR). Таким образом, BiTE-антитела в меньшей степени восприимчивы к основным механизмам ухода опухолевых клеток от иммунологического надзора, опирающимся на отражение специфических T-клеточных ответов. Фактически происходит имитация физиологических процессов, наблюдаемых в ходе T-клеточной атаки опухолевых клеток.

T-клетки и раковые клетки, связанные вместе двумя участками BiTE-антител, выступающих в данном случае короткими адапторными молекулами, оказываются в непосредственной близости друг к другу. 1 Между ними формируется цитолитический синапс, из T-клеток высвобождаются перфорин и гранзимы, осуществляется лизис раковых клеток. Указанная активация достигается, как уже говорилось, вне зависимости от специфичности TCR, костимуляции или презентации пептидного антигена. 2

После того как произошло разрушение клеток-мишеней, BiTE-антитела перемещаются в локальное опухолевое окружение и нацеливаются на другие злокачественные клетки. Цитотоксические T-клетки не расходуются в процессе лизиса клеток-мишеней. 3 Активированные T-клетки также высвобождают провоспалительные цитокины и продуцируют еще больше перфорина и гранзимов. 1,4 Данные механизмы действия обеспечивают усиленные эффекты, результирующие более полной, чем каждый из них по-отдельности, элиминацией популяции опухолевых клеток.

Технология BiTE разработана немецкой «Микромет» (Micromet), которую в 2012 году за 1,16 млрд долларов купила «Амджен» (Amgen).

На сегодня единственным коммерциализированным BiTE-препаратом является «Блинцито» (Blincyto, блинатумомаб), разработанный «Амджен» и японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), таргетированный на CD19 и CD3 и одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в октябре 2014 года для лечения рецидивирующего или рефрактерного B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников у пациентов без филадельфийской хромосомы (Ph−). В июле 2017 года были добавлены пациенты с филадельфийской хромосомой (Ph+), то есть лечение стало независимым от ее наличия или отсутствия. В марте 2018 года спектр назначений «Блинцито» пополнился терапией ALL из клеток-предшественников В-лимфоцитов после первой или второй полной ремиссии с минимально остаточной болезнью (MRD), большей чем или равной 0,1%.

«Блинцито» (Blincyto, блинатумомаб).Блинатумомаб (blinatumomab) проходит клинические испытания фазы II/III, проверяющие его в лечении взрослых с рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой (DLBCL).

На конвейере «Амджен» собран приличный набор экспериментальных BiTE-антитела. Все они находятся в клинических исследованиях фазы I. Звездочкой (*) отмечены те лекарственные соединения, которые характеризуются продленным временем полувыведения.

  • AMG 330 (против CD33 и CD3) — терапия острого миелоидного лейкоза (AML).
  • AMG 420 (BCMA и CD3) — множественная миелома.
  • AMG 427* (FLT3 и CD3) — острый миелолейкоз.
  • AMG 562* (CD19 и CD3) — рецидивирующая/рефрактерная DLBCL, мантийноклеточная лимфома (MCL), фолликулярная лимфома (FL).
  • AMG 596 (EGFRvIII и CD3) — глиобластома.
  • AMG 673* (CD33 и CD3) — острый миелолейкоз.
  • AMG 701* (BCMA и CD3) — множественная миелома.
  • AMG 757* (DLL3 и CD3) — мелкоклеточный рак легких.

Прорабатывается вопрос с модификацией существующих противораковых препаратов, путем перевода их на рельсы технологии BiTE: к примеру, «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб), «Эрбитукса» (Erbitux, цетуксимаб), «Вектибикса» (Vectibix, панитумумаб). 2

 

Цитотоксические T-лимфоциты

Цитотоксические T-лимфоциты (CTL) располагают природной способностью таргетироваться на опухолевые клетки: распознавая и связывая их, CTL могут вызывать лизис злокачественных клеток. Однако для реализации этого процесса необходим клеточный контакт CTL с последними. 5 Раковые клетки разработали различные механизмы, благодаря которым предотвращается антигенспецифический CTL-ответ и реализуется уход от T-клеточного распознавания. 6

Опухолевые клетки научились уходить от их разрушающих цитотоксических T-клеток, обращаясь к ряду механизмов.

  • Изменение опухолевого микроокружения путем секреции иммуносупрессивных цитокинов, таких как трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-β). 6
  • Модификация популяции иммунных клеток посредством стимуляции иммуносупрессивного ответа. 6,7
  • Синтез индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). 6
  • Утрата или мутация главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I на опухолевых клетках. 6
  • Интерференция с сигнальным путем перфорина/гранзима. 8,9
  • Использование белков — иммунных контрольных точек.
  • Усиление экспрессии CTLA-4 на T-клетках. 8
  • Усиление экспрессии PD-1 на T-клетках. 8
  • Ингибирование киназ, участвующих в активации T-клеток. 9
  • Персистентная экспрессия PD-1, приводящая к истощению T-клеток. 9
  • Усиление экспрессии PD-L1 на поверхности опухолевых клеток. 8

 

Перспективные современные подходы к лечению онкологических заболеваний

Отрасль трудится над разнообразными способами эксплуатации и усиления T-клеток в их цитотоксической активности против опухолевых клеток.

Привлекающий T-клетки биспецифический активатор
Достижения противораковой терапии: трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (1), адоптивная клеточная терапия (2), иммуноонкологические вирусы (3), CTLA-4-ингибиторы иммунных контрольных точек (4), PD-1/PD-L1-ингибиторы иммунных контрольных точек (5), аутологичная активная клеточная иммунотерапия (6), CAR-T-клетки (7), BiTE (8).
  • Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT): опухолевые клетки элиминируются химиотерапией и благодаря эффекту «трансплантат против опухоли» (GvT). 10–13
  • Адоптивная клеточная терапия: используется аутологичная противоопухолевая активность таких клеток, как инфильтрирующие опухоль лимфоциты. 14
  • Иммуновирусы: модифицированные вирусы, наделенные способностью индуцировать лизис опухолевых клеток посредством репликации внутри них и активации T-клеток. 15–18
  • Ингибиторы CTLA-4: моноклональные антитела, блокирующие иммунную контрольную точку CTLA-4, усиливают активацию T-клеток. 9,19
  • Ингибиторы PD-1 или PD-L1: моноклональные антитела, блокирующие иммунную контрольную точку PD-1 или его лиганд PD-L1, отключают опосредованное сигнальным путем PD-1 ингибирование активации T-клеток. 9
  • Аутологичная активная клеточная иммунотерапия: активированные антигенпрезентирующие клетки обратно вливаются пациенту в целях направления иммунных клеток против раковых клеток-мишеней. 20
  • CAR-T-клетки: T-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR) перенаправляют T-клеточную антигенную специфичность, активируют и усиливают T-клеточную функцию посредством костимулирующих доменов в цитоплазматическом концевом сегменте. 21,22
  • BiTE-антитела: антительные конструкции формируют своего рода мост между CD3-положительными цитотоксическими T-лимфоцитами (CTL) и клетками, экспрессирующими определенные поверхностные антигены, тем самым вызывая высвобождение протеолитических веществ против клеток-мишеней. 2,3,23

1.
Nagorsen D, Baeuerle P. Immunomodulatory therapy of cancer with T cell-engaging BiTE antibody blinatumomab. Exp Cell Res. 2011;317(9):1255-1260. [PubMed]
2.
Baeuerle PA, Reinhardt C. Bispecific T-Cell Engaging Antibodies for Cancer Therapy. C. 2009;69(12):4941-4944. doi:10.1158/0008-5472.can-09-0547
3.
Hoffmann P, Hofmeister R, Brischwein K, et al. Serial killing of tumor cells by cytotoxic T cells redirected with a CD19-/CD3-bispecific single-chain antibody construct. I. 2005;115(1):98-104. doi:10.1002/ijc.20908
4.
Baeuerle P, Kufer P, Bargou R. BiTE: Teaching antibodies to engage T-cells for cancer therapy. Curr Opin Mol Ther. 2009;11(1):22-30. [PubMed]
5.
Groscurth P, Filgueira L. Killing Mechanisms of Cytotoxic T Lymphocytes. News Physiol Sci. 1998;13:17-21. [PubMed]
6.
Weiner L. Cancer Immunotherapy: The End Game Begins. N Engl J Med. 2008;358(25):2664-2665. [PMC]
7.
Ostrand-Rosenberg S, Sinha P. Myeloid-Derived Suppressor Cells: Linking Inflammation and Cancer. J Immunol. 2009;182(8):4499-4506. [PMC]
8.
Töpfer K, Kempe S, Müller N, et al. Tumor Evasion from T Cell Surveillance. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:918471. [PMC]
9.
Pardoll D. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. [PMC]
10.
Petersen S. Alloreactivity as therapeutic principle in the treatment of hematologic malignancies. Studies of clinical and immunologic aspects of allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning. Dan Med Bull. 2007;54(2):112-139. [PubMed]
11.
Klyuchnikov E, Bacher U, Kroll T, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma: who, when and how? Bone Marrow Transplant. 2014;49(1):1-7. [PubMed]
12.
Chaudhry M, Ali N. Reduced-intensity conditioning hematopoietic stem cell transplantation: looking forward to an international consensus. Blood Res. 2015;50(2):69-70. [PMC]
13.
Rezvani A, Sandmaier B. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for indolent non-Hodgkin lymphoma: indications and outcomes. Curr Opin Hematol. 2013;20(6):509-514. [PMC]
14.
Rosenberg S, Restifo N, Yang J, Morgan R, Dudley M. Adoptive cell transfer: a clinical path to effective cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2008;8(4):299-308. [PMC]
15.
Hawkins L, Lemoine N, Kirn D. Oncolytic biotherapy: a novel therapeutic plafform. Lancet Oncol. 2002;3(1):17-26. [PubMed]
16.
Fukuhara H, Todo T. Oncolytic herpes simplex virus type 1 and host immune responses. Curr Cancer Drug Targets. 2007;7(2):149-155. [PubMed]
17.
Lichty B, Pol, Resseguier. Oncolytic viruses: a step into cancer immunotherapy. V. December 2011:1. doi:10.2147/vaat.s12980
18.
Mullen JT. Viral Oncolysis. T. 2002;7(2):106-119. doi:10.1634/theoncologist.7-2-106
19.
Hodi F, O’Day S, McDermott D, et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. [PMC]
20.
Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer. N. 2010;363(5):411-422. doi:10.1056/nejmoa1001294
21.
Cartellieri M, Bachmann M, Feldmann A, et al. Chimeric Antigen Receptor-Engineered T Cells for Immunotherapy of Cancer. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:956304. [PMC]
22.
Davila M, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and Toxicity Management of 19-28z CAR T Cell Therapy in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Sci Transl Med. 2014;6(224):224ra25. [PMC]
23.
Frankel S, Baeuerle P. Targeting T cells to tumor cells using bispecific antibodies. Curr Opin Chem Biol. 2013;17(3):385-392. [PubMed]

« Назад к справочнику

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, опубликованная Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решения о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ