Общая информация
Гемофилия А — X-сцепленное рецессивное нарушение свертываемости крови.
Гемофилия A вызывается недостаточной активностью или дисфункцией фактора свертывания крови VIII (FVIII) в коагуляционном каскаде (цепном процессе свертывания крови).
- FVIII, также называемый антигемофильным фактором (AHF), синтезируется преимущественно в печени, а его активная форма (FVIIIa) служит кофактором для активированного фактора IX (FIXa), ускоряя преобразование фактора X (FX) в активный фактор X (FXa) в фазе распространения свертывания крови. FXa способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин в свою очередь способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба (сгустка крови).
Гемофилия A может быть либо наследственным заболеванием, обусловленным генетической аберрантностью (хромосомной мутацией), либо приобретенным иммунологическим процессом.
Наследственной гемофилией A страдают преимущественно лица мужского пола, распространенность составляет 25 случаев на 100 тыс. живорождений. У приблизительно 10% женщин-носителей активность FVIII ниже 30–35%, и симптомы гемофилии A у них проявляются в легкой форме.
Клинический фенотип пациентов с гемофилией A обычно тесно коррелирует с уровнем остаточной экспрессии FVIII:
- Тяжелая гемофилия А характеризуется активностью FVIII ниже 1% от активности немутантного типа FVIII (плазматический уровень FVIII ниже 1 МЕ/дл) и частыми спонтанными кровотечениями в суставы или мышцы.
- Умеренная гемофилия А характеризуется активностью FVIII в пределах 1–5% (1–5 МЕ/дл), периодическими спонтанными кровотечениями, длительными кровотечениями при хирургических операциях или незначительных травмах.
- Легкая гемофилия А характеризуется активностью FVIII выше 5–40% (выше 5–40 МЕ/дл) и сильными кровотечениями после операции или серьезной травмы. Спонтанные кровотечения редки.
Клинические проявления тяжелой формы гемофилии A представлены частыми эпизодами спонтанных кровотечений, преимущественно в суставах и мягких тканях, с существенно повышенным риском смерти от кровоизлияния, затрагивающего головной мозг. У пациентов с умеренной формой заболевания могут наблюдаться проявления, сходные с таковыми у пациентов с тяжелой формой, что приводит к сопоставимому фенотипу кровотечений.
Осложнения гемофилии A включают синовит и артропатию, вторичные по отношению к рецидивирующему гемартрозу (кровоизлияния в суставы), отсроченное посттравматическое кровотечение и образование ингибиторов к FVIII.
Летальность при гемофилии A коррелирует с развитостью экономики страны проживания пациента: в странах, имеющих ресурсы для ее терапии, летальность сопоставима с общей популяцией, тогда как в бедных странах продолжительность жизни резко снижена.
Наиболее распространенными причинами смерти при гемофилии A являются заболевания печени и кровоизлияния, особенно внутричерепные. Наиболее распространенная заболеваемость связана с хроническими заболеваниями суставов.
Лечение гемофилии A
Лечение тяжелой формы гемофилии A предполагает внутривенные вливания заместительных концентратов рекомбинантного FVIII, причем как в качестве профилактики (обычно два-три раза в неделю), так и непосредственно в момент кровотечения — в целях соответственно предотвращения или купирования эпизодов кровотечения.
Заместительная терапия гемофилии A, появившаяся в 1968 году, сейчас представлена обширным ассортиментом препаратов, но удачными их назвать нельзя. Период полувыведения заместительного FVIII составляет 12–18 часов для большинства одобренных препаратов, вот почему в целях профилактики кровотечений требуются их частые инфузии (каждые два-три дня). Химическая модификация (прямая конъюгация FVIII с полимерами полиэтиленгликоля) и биоинженерия (слияние FVIII с Fc-белком) продлили период полувыведения приблизительно на 50%, что позволило снизить частоту дозирования FVIII (каждые четыре-пять дней) при поддержании его уровня активности выше 1% в течение большей части времени между дозами. Тем не менее пациенты с тяжелой гемофилией A всё равно остаются полностью зависимыми от многократных инфузий.
Актуальный список препаратов — рекомбинантных факторов свертывания крови VIII (FVIII), предназначенных для профилактики кровотечений при гемофилии A
| Препарат | МНН | Производитель | Типичный режим дозирования | Регуляторное одобрение | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| США | Европа | Россия | |||||
| «Эсперокт» (Esperoct) | туроктоког альфа пэгол (turoctocog alfa pegol) | «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) | Каждые 4 дня | Февраль 2019 года | Июнь 2019 года | ||
| «Дживи» (Jivi) | дамоктоког альфа пэгол (damoctocog alfa pegol) | «Байер» (Bayer) | Каждые 5 дней | Август 2018 года | Ноябрь 2018 года | ||
| «Афстила» (Afstyla) | лоноктоког альфа (lonoctocog alfa) | «Си-эс-эл беринг» (CSL Behring) | Каждые 2–3 дня | Май 2016 года | Январь 2017 года | Апрель 2021 года | |
| «Ковалтри» (Kovaltry) | октоког альфа (octocog alfa) | «Байер» (Bayer) | Каждые 2–3 дня | Март 2016 года | Февраль 2016 года | ||
| «Аденовейт» (Adynovate) / «Аденови» (Adynovi) | руриоктоког альфа пэгол (rurioctocog alfa pegol) | «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) | Каждые 3–4 дня | Ноябрь 2015 года | Январь 2018 года | Июль 2021 года | |
| «Нувик» (Nuwiq) | симоктоког альфа (simoctocog alfa) | «Октафарма» (Octapharma) | Каждые 2–3 дня | Сентябрь 2015 года | Июль 2014 года | Март 2016 года | |
| «Элоктейт» (Eloctate) / «Элокта» (Elocta) | эфмороктоког альфа (efmoroctocog alfa) | «Санофи» (Sanofi) / «Соби» (Sobi) | Каждые 3–5 дней | Июнь 2014 года | Ноябрь 2015 года | Январь 2020 года | |
| «НовоЭйт» (NovoEight) | туроктоког альфа (turoctocog alfa) | «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) | Каждые 2–3 дня | Октябрь 2013 года | Ноябрь 2013 года | Июнь 2016 года | |
| «Ксинта» (Xyntha) / «Рефакто АФ» (ReFacto AF) | мороктоког альфа (moroctocog alfa) | «Пфайзер» (Pfizer) | Каждые 2–3 дня | Февраль 2008 года | Февраль 2009 года | Сентябрь 2011 года | |
| «Адвейт» (Advate) | октоког альфа (octocog alfa) | «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) | Каждые 2–3 дня | Июль 2003 года | Март 2004 года | ||
Несмотря на значительный прогресс в лечении гемофилии A, пациенты с тяжелой ее формой по-прежнему сталкиваются с кровотечениями даже при профилактической терапии: средний показатель частоты кровотечений в пересчете на год (ABR) составляет 1–4. Следствием множественных кровотечений является развитие изнурительной артропатии суставов и существенно повышенный риск смерти.
Более того, заместительная терапия FVIII в некоторых случаях (до 30% пациентов) приводит к выработке аутоиммунных антител, ингибирующих FVIII, что осложняет терапию (период полувыведения FVIII снижается до менее чем 7 часов). В целях устранения ингибиторов и восстановления нормальной клинической реакции на FVIII проводят индукцию иммунной толерантности путем добавления к FVIII иммуносупрессивных препаратов (циклофосфамид, кортикостероиды, ритуксимаб) в течение нескольких месяцев или лет.
Жизнь пациентов с гемофилией A резко изменилась в лучшую сторону, когда в середине ноября 2017 года «Рош» (Roche) предложила препарат «Гемлибра» (Hemlibra, эмицизумаб), предназначенный для предупреждения кровотечений или снижения их числа при гемофилии A. В поддерживающем режиме препарат применяется подкожно (самостоятельно пациентом) один раз в неделю, в две недели или даже в месяц.
«Гемлибра», назначаемый в указанных режимах, обеспечил при отсутствии ингибиторов FVIII показатель ABR на уровне средних 1,5, 1,3 и 2,6 и медианных 0 (IQR 0–2,5), 0 (IQR 0–1,9) и 0 (IQR 0–2,1), при наличии ингибиторов FVIII — на уровне средних 2,9, 1,3 и 2,4 и медианных 0 (IQR 0–3,7), 0 (IQR 0–1,9) и 0 (IQR 0–2,1).
Биспецифическое моноклональное антитело эмицизумаб (emicizumab) связывается с факторами свертывания крови IXa (активированный фактор IX) и X, прокладывая между ними своего рода мост и тем самым опосредуя активацию последнего (теназную реакцию), по итогам запуская естественный коагуляционный каскад; в здоровом организме эту функцию берет на себя фактор VIII.
В конце августа 2022 года «БайоМарин фармасьютикал» (BioMarin Pharmaceutical) выпустила генно-терапевтический препарат «Роктавиан» (Roctavian, валоктокоген роксапарвовек), одно внутривенное вливание которого может полностью вылечить гемофилию A. Впрочем, не исключено, со временем целительный эффект генной терапии всё же пропадет, хотя даже если гемофилия A вернется, она остановится на стадии заболевания легкой степени тяжести.
