Общая информация
Спинальная мышечная атрофия (SMA) — группа редких (9,1 случая на 100 тыс.) генетических заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дегенерацией моторных нейронов спинного мозга и ствола головного мозга, что отражается гипотонией (снижением тонуса мышц), атрофией скелетных мышц (больше в ногах, чем руках) и общей слабостью.
Существует четыре основных типа спинальной мышечной атрофии: I тип (4,1 случая на 100 тыс.), как самый тяжелый (смерть наступает от невозможности самостоятельно дышать), манифестирует до достижения шестимесячного возраста, другие проявляются по мере взросления.
Патология вызывается потерей или дисфункцией (делецией, перестройкой или мутацией) в гене выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1).
Этиология и патогенез спинальной мышечной атрофии
Причиной спинальной мышечной атрофии является дефект в гене выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1), причем почти во всех случаях речь идет о делециях, перестройках или мутациях SMN1. 1 2–4
- Почти все пациенты (приблизительно 95–98%) гомозиготны по дефектному гену SMN1, то есть оба родителя являются носителями рецессивного генетического нарушения.
- Приблизительно 2% пациентов гетерозиготны по генетическим дефектам и несут SMN1-мутацию de novo.
Прогрессирующая дегенерация и потеря мотонейронов передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга приводят к мышечной слабости и атрофии.
У большинства пациентов со спинальной мышечной атрофией присутствует гомозиготная делеция в экзоне 7 гена SMN1 в хромосоме 5q13, но сохраняется одна и больше копий гена выживаемости моторный нейронов 2 (SMN2).
- Ген выживаемости моторных нейронов (SMN) присутствует в виде двух копий в хромосоме 5.
- SMN1 продуцирует полноразмерный белок SMN, необходимый для функционирования нижних (периферических) моторных нейронов;
- SMN2 кодирует менее стабильный белок SMN.
- Число копий SMN2 различается среди здоровых людей: как правило, насчитывается от 0 до 3 копий этого гена.
- У приблизительно 10–15% здоровых людей вообще нет копий SMN2.
Мутантный ген SMN1 приводит к выработке усеченного, нефункционального белка SMN, притом что гену SMN2 по силам продуцировать лишь небольшое количество функционального SMN (где-то 10%). Это и вызывает спинальную мышечную атрофию.
Число копий SMN2 коррелирует с фенотипической тяжестью спинальной мышечной атрофии.
- 1–2 копии SMN2 обнаруживаются у 80% пациентов со спинальной мышечной атрофией типа I.
- 3 копии SMN2 обнаруживаются у 82% пациентов со спинальной мышечной атрофией типа II.
- 4 и более копий SMN2 обнаруживаются у 96% пациентов со спинальной мышечной атрофией типа III.
Диагностика спинальной мышечной атрофии
Пациенты со всеми формами спинальной мышечной атрофии сталкиваются, как правило, с гипотонией (сниженным тонусом мышц), отсутствующим или значительно сниженным глубоким сухожильным рефлексом, общей слабостью. Последняя зачастую диффузна, симметрична и прогрессирует, чаще поражает проксимальные (а не дистальные) мышцы, сильнее проявляется в поясе нижних конечностей, нежели верхних. Наблюдается рестриктивный легочный процесс.
Фенотипические проявления спинальной мышечной атрофии являются непрерывным процессом без четкого разграничения подтипов, и потому классификация заболевания по возрасту и максимальной функции полезна лишь для его прогнозирования и ведения. 3,4
Время манифестации симптомов зависит от типа спинальной мышечной атрофии.
При подозрении на спинальную мышечную атрофию следует провести генетическое тестирование гена выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1) на наличие делеции в экзоне 5 хромосомы 5.
Дальнейшая диагностика спинальной мышечной атрофии предполагает оценку антропометрических показателей, тестирование легочных функций, оценку нарушений со стороны ЖКТ, оценку опорно-двигательного аппарата.
Cпинальная мышечная атрофия типа 0 (пренатальная форма)
Наиболее тяжелая форма заболевания, которое начинается еще до момента рождения. Среди первых симптомов: скованность движений плода, отмечаемая в период 30–36 недель беременности. Новорожденные характеризуются ограниченной двигательной активностью, проблемами с глотанием и дыханием. Продолжительность жизни не превышает 2–6 месяцев. 5,6
Спинальная мышечная атрофия типа I (болезнь Верднига — Гоффмана)
Младенцы до шестимесячного возраста, прогрессирующая гипотония, симметричная слабость конечностей, неспособность удерживать головку и сидеть без посторонней помощи, сниженные или отсутствующие рефлексы. 2–4,7
Смерть наступает, как правило, в первые два года жизни из-за дыхательной недостаточности.
Синонимы: инфантильная спинальная мышечная атрофия, прогрессирующая мышечная атрофия детского возраста, острая спинальная мышечная атрофия.
Спинальная мышечная атрофия типа II (болезнь Дубовица)
Младенцы и дети (обычно проявляется в возрасте 6–18 месяцев), прогрессирующая проксимальная слабость нижних конечностей с гипотонией и арефлексией, способность самостоятельно сидеть, неспособность стоять или передвигаться без посторонней помощи, прогрессирующий сколиоз, слабость дыхательных мышц. 3,4
Синонимы: детская спинальная мышечная атрофия, хроническая спинальная мышечная атрофия.
Спинальная мышечная атрофия типа III (болезнь Кугельбергера — Веландера)
Тип IIIa: проявляется в возрасте от 18 месяцев до 3 лет.
Тип IIIb: проявляется в период 3–30 лет.
Поражает детей и взрослых, характеризуется потерей способности ходить в детском возрасте (или позже), что обычно отражается в виде прогрессирующей проксимальной слабости, которая затрагивает по большей части нижние, а не верхние конечности, дыхательные мышцы не страдают. 7 1 3,4
Синоним: ювенильная спинальная мышечная атрофия.
Спинальная мышечная атрофия типа IV (взрослая форма)
Обычно начинается в период четвертого десятилетия жизни.
Характеризуется легкими двигательными нарушениями (проксимальная слабость нижних конечностей, тремор, мышечные подергивания), без респираторных, пищевых и желудочно-кишечных проблем. 4
Дифференциальная диагностика спинальной мышечной атрофии
Дифференциальная диагностика спинальной мышечной атрофии включает множество других причин гипотонии и общей слабости. Ее уместно проводить в зависимости от возрастной манифестации заболевания.
Манифестация в период от пренатального возраста до 6 месяцев
X-сцепленная инфантильная спинальная мышечная атрофия (XL-SMA, SMAX2).
Спинальная мышечная атрофия с респираторным дистрессом 1 типа (SMARD1).
Иные нейромышечные заболевания: наследственный миастенический синдром, наследственные миопатии, наследственная миотоническая дистрофия, гипоксически-ишемическая миелопатия, травматическая миелопатия.
Мультисистемные заболевания, вызывающие мышечную слабость и гипотонию: гликогеноз II типа (болезнь Помпе), синдром Прадера — Вилли, синдром Цельвегера.
Врожденный множественный артрогрипоз.
Манифестация в период от 6 месяцев до детского возраста
Мышечная дистрофия Дюшенна (DMD), мышечная дистрофия Беккера.
Тазово-плечевая мышечная дистрофия (LGMD).
Синдром Гийена — Барре (GBS).
Редкие формы спинальной мышечной атрофии, не связанные с дефектами в хромосомном плече 5q.
Недостаточность гексозаминидазы A с поздним началом.
Манифестация во взрослом возрасте
Боковой амиотрофический склероз (ALS).
Спинобульбарная мышечная атрофия (SBMA, болезнь Кеннеди, X-сцепленная спинальная амиотрофия 1-го типа).
Лечение спинальной мышечной атрофии
В настоящее время не существует возможности полностью вылечить спинальную мышечную атрофию, хотя генная терапия обещает, что возможно в корне изменить течение заболевания.
Терапевтические цели следующие:
- снижение бремени заболевания на пациента и его семью;
- уменьшение числа госпитализаций и времени нахождения в реанимации и отделении интенсивной терапии;
- лечение осложнений.
Мультидисциплинарный подход к взаимодействию с родителями больных детей предполагает консультирование по вопросам особенностей генетических заболеваний и проведения искусственной вентиляции легких немедицинскими специалистами.
Терапия должна минимизировать осложнения и включает:
- легочные процедуры, в том числе очистку дыхательных путей и респираторную поддержку при необходимости;
- улучшение качества сна посредством ночной неинвазивной вентиляции (обычно двухфазной);
- оптимизацию питания;
- поддержание физической формы и выносливости за счет регулярных физических упражнений;
- реабилитационную физиотерапию, помогающую справиться с ослаблением мышц туловища и конечностей.
В декабре 2016 года FDA одобрило «Спинразу» (Spinraza, нусинерсен) — первый в мире лекарственный препарат, модифицирующий течение спинальной мышечной атрофии у детей и взрослых.
В мае 2019 года FDA одобрило «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек) — генную терапию спинальной мышечной атрофии с биаллельной мутацией гена выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1) у детей в возрасте младше двух лет. Препарат подходит как симптоматическим пациентам, так и предсимптоматическим, выявляемым генетическим тестированием.
Большинство пациентов следует планово обследовать каждые шесть месяцев (самостоятельно передвигающихся — реже, клинически нестабильных — чаще), оценивая антропометрические данные, дыхательную функцию, ортопедический статус.
В случае тяжелого заболевания уместно рассматривать паллиативную помощь.
Рекомендованы плановая вакцинация и профилактические мероприятия против респираторно-синцитиального вируса.
