«Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics) и японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) собираются отправить на регистрацию экспериментальный энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin), после того как это нагруженное лекарственным средством моноклональное антитело доказало собственную эффективность в продолжающихся опорных клинических испытаниях лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы.
Энфортумаб ведотин — конъюгат человеческого моноклонального антитела AGS-22 против нектина-4, несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Лекарственное соединение избирательно связывается с нектином-4 — опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4), который сверхэкспрессирует при различных солидных опухолях, включая рак молочной железы, мочевого пузыря, легких и поджелудочной железы. После интернализации и протеолитического расщепления происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4.
Клинические исследования EV-201 (NCT03219333) фазы II (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) охватили пациентов (n=200) с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника или уретры), ранее проходивших лечение блокаторами PD-(L)1. Участники в первой когорте также должны были прежде следовать курсом платиносодержающей химиотерапии. Вторая когорта вовлекла испытуемых, которым еще не назначали платиносодержащие химиопрепараты и которые не пригодны для цисплатина.
В первой когорте засвидетельствовано, что моноприменение энфортумаба ведотина обеспечило частоту объективного ответа (ORR) на уровне 44%. Длительность ответа (DoR) согласовалась с полученной в клинических испытаниях EV-101 (NCT02091999) фазы I, которые зафиксировали этот показатель в пределах медианных 24,3 недели. Тогда же были отмечены общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS), медианы которых вышли к 12,5 месяца и 23,1 недели соответственно.
Уротелиальная карцинома, или переходно-клеточный рак, — самый распространенный тип рака мочевого пузыря (90% случаев). В 2018 году было поставлено 549 тыс. его диагнозов и зафиксировано почти 200 тыс. смертей. Приблизительно 80% пациентов не отвечают на применение ингибиторов PD-(L)1 после безуспешной платиносодержащей химиотерапии распространенного заболевания. В настоящее время нет одобренных препаратов для лечения метастатической уротелиальной карциномы, прогрессирующей после химиотерапии и блокаторов PD-(L)1.
Сейчас на рынке циркулируют только четыре конъюгата моноклональных антител, и это без оглядки на их терапевтическую перспективность при онкологических заболеваниях. Вот они: «Милотарг» (Mylotarg, гемтузумаб озогамицин), «Адцетрис» (Adcetris, брентуксимаб ведотин), «Кадсила» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин) и «Беспонса» (Besponsa, инотузумаб озогамицин). Основной проблемой этого класса препаратов остается сложность достижения баланса между эффективностью лекарственной нагрузки и дозоограничивающей токсичности в нецелевых тканях.
