Главное
«Адамас терапьютикс» (Adamas Pharmaceuticals) отчиталась по результатам опорных клинических испытаний препарата-кандидата ADS-5102, разрабатываемого для улучшения способности ходить у пациентов с рассеянным склерозом. Итоги получились неоднозначными: экспериментальная терапия отметилась дозозависимым усилением мобильности, однако на фоне выраженного спектра побочных реакций.
«Адамас» приняла решение не запускать дублирующие аналогичные клинические исследования, а вместо этого обсудить с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дальнейший план действий. Известия отняли 45% от биржевых котировок компании.
В настоящее время единственным препаратом, разрешенным для улучшения ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом, является «Ампира»/«Фампира» (Ampyra/Fampyra, далфампридин/фампридин) — блокатор калиевых каналов замедленного высвобождения, продвигаемый «Акорда терапьютикс» (Acorda Therapeutics).
Подробности
Клинические исследования INROADS (NCT03436199) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) включили взрослых пациентов (n=594) с рассеянным склерозом, столкнувшихся с ухудшением способности к ходьбе. Среди критериев участия: максимальный балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) — 6,5. Испытуемым назначали ежевечерне перед сном ADS-5102 в дозе 137 или 274 мг либо плацебо.
Исходные характеристики участников были следующими: среднее время с момента постановки диагноза рассеянного склероза — 15,9 лет, средний балл EDSS — 6,0. При этом 52,5% человек ранее обращались к далфампридину/фампридину, а 12,9% — амантадину (в рецептуре немедленного высвобождения).
Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, ответивших на терапию в виде минимум 20-процентного увеличения скорости выполнения теста на прохождение 25 футов (T25FW), оценивающего функциональность пояса нижних конечностей.
По прошествии 12 недель в группе, получавшей ADS-5102 в высокой дозе, к заявленному показателю вышли 21,1% участников против 11,3% в группе плацебо (p=0,01). Группа низкой дозы ADS-5102 не продемонстрировала статистически значимого расхождения с контрольной: 17,6% пациентов (p=0,08).
Применение ADS-5102 ни в высокой, ни в низкой дозе не отметилось улучшением вторичных конечных точек, таких как тест с вставанием со стула и ходьбой c отсчетом времени (TUG), двухминутный тест с ходьбой (2MWT), субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12).
Среди наиболее распространенных побочных реакций, случившихся у не менее чем 5% пациентов, принимавших ADS-5102: периферические отеки, сухость во рту, падения, запор, инфекции мочевыводящих путей, бессонница. При этом 20,5% и 6,4% участников в группах высокой и низкой дозы экспериментального препарата прекратили его принимать ввиду отрицательных эффектов — против 3,8% в группе плацебо.
Пероральный ADS-5102 представляет собой амантадин (amantadine) в рецептуре замедленного высвобождения.
Амантадин используется вне инструкции в задачах облегчения симптомов усталости при рассеянном склерозе. Несмотря на то что доказательства эффективности молекулы характеризуется явной посредственностью, амантадин всё же оказывает определенное благотворное действие, которое, впрочем, существенно уступает генерируемому далфампридином/фампридином. Согласно изучению амантадина на мышиной модели рассеянного склероза, он, блокируя токи калиевых каналов нейронов и сдвигая равновесие каналов к непроводящему состоянию, приводит к увеличению длительности потенциалов действия и улучшению нервной проводимости в демиелинизированных областях.
В августе 2017 года «Адамас» получила разрешение FDA на применение «Гоковри» (Gocovri), амантадина в формуляции с замедленным высвобождением, в терапии дискинезии у пациентов с болезнью Паркинсона, которые проходят курс лечения леводопой.
Механизм противопаркинсонического эффекта амантадина изучен недостаточно. Считается, что амантадин выступает слабым антагонистом глутаматного рецептора NMDA-типа, увеличивает высвобождение дофамина, блокирует обратный захват дофамина. Амантадин, как и мемантин, связывается с σ1-рецептором, активируя его, что отражается дофаминергическими и психостимулирующими эффектами.
Ранее амантадин применялся в качестве противогриппозного средства: молекула блокирует ионный канал M2 вируса гриппа типа A, тем самым отключая возможности для его репликации. Однако ввиду поголовной резистентности вируса к амантадину наряду с римантадином, они более не рекомендованы в терапии и профилактике гриппа.
