«Ретевмо»: первое лекарство против RET-положительных опухолей

Главное

«Илай Лилли» (Eli Lilly) предложила «Ретевмо» (Retevmo, селперкатиниб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения онкологических заболеваний с геномными альтерациями протоонкогена RET.

«Ретевмо» был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале мая 2020 года в ускоренном порядке, то есть лекарству предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.

«Ретевмо» получил разрешение для применения в лечении при следующих онкопоказаниях:

• метастатический немелкоклеточный рак легкого с RET-слияниями у взрослых;

• распространенная или метастатическая RET-мутантная медуллярная карцинома щитовидной железы у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше, которым необходима системная терапия;

• распространенный или метастатический рак щитовидной железы с RET-слияниями у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше, которым необходима системная терапия и заболевание которых рефрактерно к радиойодтерапии, если последняя уместна.

В середине февраля 2021 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало условное разрешение на применение препарата «Ретсевмо» (Retsevmo, селперкатиниб) при следующих онкопоказаниях:

• распространенный немелкоклеточный рак легкого с RET-слияниями у взрослых, которым необходима системная терапия и которые ранее прошли иммунотерапию и/или платиносодержащую химиотерапию;

• распространенная RET-мутантная медуллярная карцинома щитовидной железы у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше, которым необходима системная терапия и которые ранее прошли лечение кабозантинибом и/или вандетанибом;

• распространенный рак щитовидной железы с RET-слияниями у взрослых, которым необходима системная терапия и которые ранее прошли лечение сорафенибом и/или ленватинибом.

«Ретевмо» — первый одобренный препарат, таргетированный против протоонкогена RET.

«Ретевмо» пополнил постепенно расширяющийся спектр таргетных препаратов для прецизионной терапии немелкоклеточного рака легкого, против которого уже предложены лекарственные средства, нацеленные на мишени, обусловленные альтерациями генов-онкодрайверов EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, NTRK.

 

«Ретевмо»: механизм действия селперкатиниба

Протоонкоген RET кодирует рецепторную тирозинкиназу для белков семейства нейротрофного фактора глиальных клеток (GDNF), относящихся к молекулам внеклеточной сигнализации. Некоторые точечные мутации RET или хромосомные перестройки, связанные с внутрирамочными слияниями RET с различными белками-партнерами, могут привести к образованию конститутивно активированных химерных RET-слитых белков, выступающих онкогенными драйверами, которые способствуют пролиферации опухолевых клеточных линий.

RET-мутации отмечаются у приблизительно 60–70% пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы, тогда как RET-слияния встречаются в 20% случаев папиллярной карциномы щитовидной железы и 1–2% — немелкоклеточного рака легкого. При колоректальном и раке груди такие альтерации относительно редки. Пролиферация и выживаемость раковых клеток с активирующими RET-мутациями или RET-слияниями зависит главным образом от последних, и потому такие солидные опухоли весьма восприимчивы к лекарственным средствам, нацеленным против RET.

До сего момента не было одобренных лекарственных соединений, таргетированных против RET: для терапии рака щитовидной железы применяются неспецифические мультикиназные ингибиторы, такие как «Кометрик» (Cometriq, кабозантиниб) и «Капрелса» (Caprelsa, вандетаниб), а также, если заболевание рефрактерной к радиойодтерапии, «Нексавар» (Nexavar, сорафениб) и «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб). Целенаправленное ингибирование RET обозначенными медикаментами считалось клинически сомнительным ввиду равно как недостаточной эффективности подобного торможения, так и сопутствующей токсичности.

Селперкатиниб (selpercatinib, LY3527723, LOXO-292) представляет собой пероральный низкомолекулярный АТФ-конкурентный киназный ингибитор. Селперкатиниб подавляет RET дикого типа и ряд ее мутантных изоформ (в том числе слияния, активирующие точечные мутации, мутации приобретенной резистентности), а также рецепторы 1 и 3 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1 и VEGFR3) с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC₅₀) в диапазоне 0,92–67,8 нМ. Показано, что селперкатиниб ингибирует рецепторы 1, 2 и 3 фактора роста фибробластов (FGFR1, FGFR2 и FGFR3) — при более высоких концентрациях, которые, впрочем, всё еще клинически достижимы. Селперкатиниб ингибирует RET в концентрации, которая приблизительно в 60 раз ниже, чем необходимая для подавления FGFR1 и FGFR2, и где-то в 8 раз ниже в сравнении с ингибированием VEGFR3.

In vitro и in vivo селперкатиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках, несущих конститутивно активированный белок RET, получившийся в результате слияний и мутаций генов, в том числе KIF5B-RET, CCDC6-RET, RET V804M, RET M918T. Селперкатиниб, способный миновать гематоэнцефалический барьер, отметился противоопухолевой активностью у мышей с внутричерепным имплантатом, содержащим взятую у пациента опухоль с RET-слиянием.

«Илай Лилли» обзавелась селперкатинибом в составе приобретенной за 8 млрд долларов «Локсо онколоджи» (Loxo Oncology), которая располагала уже коммерциализированным «Витракви» (Vitrakvi, ларотректиниб) — первым селективным ингибитором тропомиозин-рецепторной киназы (Trk), предназначенным для терапии распространенных солидных опухолей, несущих слитые (гибридные) нейротрофические Trk-гены (NTRK).

 

«Ретевмо»: терапевтическая эффективность селперкатиниба

Клиническое исследование LIBRETTO-001 (NCT03157128) фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) привлекло подростков и взрослых (n=720) с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями, характеризующимися геномными альтерациями RET-киназы. Участникам ежедневно назначали селперкатиниб — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Если говорить о распространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого с RET-слияниями, селперкатиниб был проверен в двух когортах взрослых пациентов: одни (n=105) уже лечились — в том числе химиопрепаратами, блокаторами PD-(L)1, мультитаргетными киназными ингибиторами, другие (n=39) ранее не получали никакой терапии.

В первой когорте селперкатиниб обеспечил частоту общего ответа (ORR) на уровне 64% — большинство ответов были частичными (у 62% испытуемых). Медиана длительности ответа (DoR) составила 17,5 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 16,5 месяца.

Что примечательно, терапевтическая эффективность селперкатиниба не зависела от того, прежде проходил ли пациент иммуннотерапию блокаторами PD-(L)1 или мультитаргетными киназными ингибиторами либо этого не делал.

Во второй когорте результативность лечения селперкатинибом оказалась чуть лучше: ORR — 85%, хотя все ответы исключительно частичные. Медианы DoR и PFS зафиксированы не были.

В случае распространенной или метастатической RET-мутантной медуллярной карциномы щитовидной железы терапевтическая эффективность селперкатиниба аналогично была проверена среди равно как уже лечившихся пациентов (n=55) — при помощи мультикиназных ингибиторов кабозантиниба (cabozantinib) и вандетаниба (vandetanib), так и еще не проходивших подобной терапии (n=88).

В первой когорте показатель ORR достиг 69%: полных ответов (CR) — 9%, частичных ответов (PR) — 60%. Медианы DoR и PFS пока не установлены.

Во второй когорте показатель ORR получился равным 73%, включая CR 11% и PR 61%. Медиана DoR составила 22,0 месяца, медиана PFS добралась до 27,4 месяца.

Наконец, селперкатиниб зарекомендовал себя в лечении распространенной или метастатической карциномы щитовидной железы с RET-слияниями: среди пациентов (n=27), заболевание которых рефрактерно к радиойодтерапии. Селперкатиниб справился с различными гистологическими типами рака щитовидной железы, включая папиллярный, низкодифференцированную карциному, Гюртле-клеточный, анапластическую карциному

В когорте больных (n=19), ранее проходивших системную терапию мультикиназными ингибиторами сорафенибом (sorafenib), ленватинибом (lenvatinib) или обоими показатель ORR составил 79%, в том числе CR 5,3% и PR 74%. Медиана DoR — 18,4 месяца, медиана PFS — 20,1 месяца.

Среди тех, кто прежде не получал системного лечения (n=8), результаты получились лучше: ORR 100%, включая CR 12,5% и PR 88%, медиана DoR еще не установлена.

 

«Ретевмо»: безопасность селперкатиниба

Назначение селперкатиниба отразилось следующими наиболее распространенными побочными реакциями: сухость полости рта (у 39% пациентов), диарея (37%), гипертония (35%), усталость (35%), отек (33%), сыпь (27%), запор (25%), тошнота (23%), боль в области живота (23%), головная боль (23%), кашель (18%), удлинение QT-интервала (17%), диспноэ (16%), геморрагия (15%), рвота (15%).

Селперкатиниб привел к существенному изменению лабораторных показателей — биохимических и гематологических.

Серьезные отрицательные явления отмечены у 33% пациентов, и самым частым была пневмония. С фатальными негативными событиями столкнулись 3% больных: сепсис (n=3), остановка сердца (n=3), дыхательная недостаточность (n=3).

От терапии при помощи «Ретевмо» отказались 5% испытуемых — ввиду побочных реакций. Пропустить очередную дозу препарата пришлось 42% пациентов, а снизить дозу — 31%.

 

Селперкатиниб: что дальше

Согласно прогнозам экспертов Evaluate Vantage, ежегодные мировые продажи «Ретевмо» доберутся до 1,2 млрд долларов к 2026 году.

Основным соперником селперкатиниба выступает пралсетиниб (pralsetinib, BLU-667) — высокоизбирательный RET-ингибитор, за которым стоят «Блюпринт медисинз» (Blueprint Medicines) и «Рош» (Roche).

«Илай Лилли» продолжает осуществлять клиническую проверку селперкатиниба в лечении RET-альтерированных солидных опухолей:

• клиническое испытание LIBRETTO-431 (NCT04194944) фазы III выясняет, по силам ли селперкатинибу превзойти стандартную схему, включающую пеметрексед, карбоплатин или цисплатин, «Китруду» (Keytruda, пембролизумаб) или без него, — в ходе первоочередного лечения распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого;

• клиническое испытание LIBRETTO-531 (NCT04211337) фазы III сравнивает селперкатиниб с кабозантинибом или вандетанибом в терапии неоперабельной, местнораспространенной и/или метастатической медуллярной карциномы щитовидной железы, ранее не проходившей лечение киназными ингибиторами;

• клиническое испытание LIBRETTO-121 (NCT03899792) фазы I/II изучает применимость селперкатиниба в терапии распространенных или метастатических солидных или первичных опухолей центральной нервной системы у педиатрических пациентов, проваливших предшествовавшее стандартное лечение.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Ретевмо» (Retevmo, селперкатиниб) в США. [PDF]

Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):813-824. [PDF] [источник]

Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):825-835. [PDF] [источник]