Главное

«Илай Лилли» (Eli Lilly) поделилась основными результатами позднестадийной клинической проверки препарата-кандидата тирзепатид (tirzepatide), изученного в терапии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Экспериментальное лекарство доказало свою способность эффективно снижать равно как уровень глюкозы в крови, так и массу тела. Тирзепатид назначался подкожными инъекциями один раз в неделю.

Применение тирзепатида обеспечило должный гликемический контроль почти у 90% пациентов, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) которых опустился ниже 7,0% как рекомендуемого Американской ассоциации диабетологов (ADA) целевого показателя при сахарном диабете 2-го типа. При этом у более чем половины больных, получавших максимальную дозу тирзепатида и строго следовавших терапевтическому режиму, уровень гликированного гемоглобина снизился до менее чем 5,7% — показателя, справедливого для лиц без сахарного диабета.

Тирзепатид — первый двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), отчитавшийся по результатам клинического испытания фазы III.

 

Тирзепатид и сахарный диабет 2-го типа: клиническая проверка

Клиническое исследование SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=478) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи диет и физических упражнений.

Основные критерии, которым должны были удовлетворять испытуемые: ранее никогда не использовать инъекционные противодиабетические препараты и в течение хотя бы 3 месяцев перед скринингом не принимать никаких пероральных сахароснижающих препаратов; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,0–9,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м2.

На протяжении 40 недель участникам назначали плацебо либо тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг — подкожными инъекциями 1 раз в неделю.

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей.

 

Тирзепатид: эффективность лечения сахарного диабета 2-го типа

Эффективность тирзепатида в ходе экспериментальной терапии сахарного диабета 2-го типа была проанализирована двумя методами. Во-первых, результативность лечения оценивалась эффективностью до момента прекращения приема тирзепатида или назначения терапии спасения при стойкой тяжелой гипергликемии. Во-вторых, результативность оценивалась независимо от особенностей следования курсом терапии или назначения терапии спасения.

Другими словами, первый метод установил эффективность тирзепатида при строгом соблюдении схемы лечения, тогда как второй, более приближенный к реальным условиям, предполагал, что пациенты могут не особо быть приверженными лечению, к примеру, пропуская прием очередной дозы препарата.

При любом раскладе тирзепатид обеспечил статистически значимое снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III [первый метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгПлацебо
Абсолютное снижение HbA1c от исходного уровня 7,9%−1,87%−1,89%−2,07%+0,04%
Снижение HbA1c относительно плацебо−1,91%−1,93%−2,11%
Абсолютное снижение веса от исходного 85,9 кг−7,0 кг (−7,9%)−7,8 кг (−9,3%)−9,5 кг (−11,0%)−0,7 кг (−0,9%)
Снижение веса относительно плацебо−6,3 кг−7,1 кг−8,8 кг
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c86,8%91,5%87,9%19,6%
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c33,9%30,5%51,7%0,9%

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III [второй метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгПлацебо
Абсолютное снижение HbA1c от исходного уровня 7,9%−1,75%−1,71%−1,69%−0,09%
Снижение HbA1c относительно плацебо−1,66%−1,62%−1,60%
Абсолютное снижение веса от исходного 85,9 кг−6,3 кг−7,0 кг−7,8 кг−1,0 кг
Снижение веса относительно плацебо−5,3 кг−6,0 кг−6,8 кг
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c81,8%84,5%78,3%23,0%
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c30,9%26,8%38,4%1,4%

 

Тирзепатид: безопасность лечения сахарного диабета 2-го типа

Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности и фиксировались в период подъема дозы: тошнота (у 11,6%, 13,2% и 18,2% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида), диарея (11,6%, 14,0% и 11,6%), рвота (3,3%, 2,5% и 5,8%), запор (5,8%, 5,0% и 6,6%). В группе плацебо: тошнота (6,1%), диарея (7,8%), рвота (1,7%), запор (0,9%).

Не засвидетельствовано событий тяжелой гипогликемии или гипогликемии с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл.

Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди менее чем 7% пациентов в каждой дозовой группе тирзепатида.

Общие частоты отказа от лечения следующие: 9,1% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 9,9% (10 мг), 21,5% (15 мг) и 14,8% (плацебо). Большинство отказов при назначении 15 мг тирзепатида и плацебо были связаны с причинами, не относящимися к побочным реакциям: к примеру, из-за опасений в условиях пандемии коронавируса, семейных или трудовых факторов.

 

Тирзепатид при сахарном диабете 2-го типа: механизм действия

Тирзепатид (tirzepatide, LY3298176) — биологическое лекарственное соединение, являющееся агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR) и рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R).

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) и глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) относятся к инкретинам — группе метаболических гормонов, стимулирующих снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды, глюкозозависимым механизмом усиливая выработку инсулина, секретируемого бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Совместно GIP и GLP-1 отвечают за секрецию приблизительно 70% инсулина в ответ на прием пищи.

Поскольку терапия сахарного диабета 2-го типа преследует цели снижения уровня сахара в крови и массы тела пациента, агонисты GLP-1R вполне удовлетворяют поставленным задачам. Однако их эффективность всё же недостаточна, и потому имеет смысл ее усилить.

Исторически так сложилось, что терапевтическая применимость агонистов GIPR на практике себя не нашла. Связано это с тем, что при сахарном диабете 2-го типа инкретиновый ответ на GIP сильно затухает по причине ослабленной регуляции GIPR, опосредованной высоким уровнем циркулирующей глюкозы. Одно из решений обхода GIP-резистентности предполагает снижение уровня глюкозы — теми же агонистами GLP-1R.

Что такое глюкагоноподобный пептид-1

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) секретируется энтероэндокринными L-клетками слизистой дистального отдела подвздошной кишки и в толстой кишке, а также определенными нейронами солитарного тракта (одиночного пучка) в стволе головного мозга. Агонистическая активация сигнализации рецептора GLP-1 (GLP-1R) оказывает инсулинотропный эффект, способствующий секреции инсулина в ответ на поступление пищи. GLP-1R экспрессирует в панкреатических бета-клетках, различных типах клетках желудочно-кишечного тракта, нейронах центральной и периферической нервной системы.

Дополнительные эффекты агонизма GLP-1R, благотворные в терапии сахарного диабета 2-го типа, проявляются замедлением эвакуации содержимого желудка, уменьшением секреции желудочного сока и ослаблением желудочной моторики. Всё это приводит к подавлению аппетита и снижению постпрандиального прироста уровня глюкозы в крови. Из прочего: снижение уровня глюкагона в плазме (глюкагон поднимает концентрацию глюкозы в крови и промотирует глюконеогенез и гликогенолиз) и активация анорексигенных путей в головном мозге (способствуют снижению массы тела).

Метаболические эффекты агонизма GLP-1R не сопровождаются риском гипогликемических событий у диабетиков.

Что такое глюкозозависимый инсулинотропный полипептид

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), ранее известный как желудочный ингибиторный полипептид (ошибочно считалось, что он угнетает секрецию желудочного сока), секретируется энтероэндокринными K-клетками слизистой двенадцатиперстной и тощей кишок.

Функция GIP заключена в индуцировании секреции инсулина, которая стимулируется прежде всего гиперосмолярностью глюкозы в двенадцатиперстной кишке. GIP подавляет апоптоз бета-клеток поджелудочной железы, промотируя их пролиферацию. GIP стимулирует секрецию глюкагона и накопление триглицеридов. Рецепторы GIP экспрессируют во многих органах и тканях, включая центральную нервную систему, позволяя GIP влиять на регуляцию аппетита и сытости.

GIP, в отличие от GLP-1, одновременно проявляет глюкагонотропные и инсулинотропные эффекты — в зависимости от гликемии: он дозозависимо стимулирует секрецию глюкагона в условиях гипогликемии и инсулина в условиях гипергликемии.

И хотя GIPR и GLP-1R присутствуют в панкреатических бета-клетках, экспрессия GIPR в тканях за пределами поджелудочной железы отличается от таковой для GLP-1R. Так, GIPR в изобилии присутствуют в жировой ткани и многих неперекрывающихся с GLP-1R областях центральной нервной системы.

 

Фармакологические особенности тирзепатида

Фармакология тирзепатида отличается от таковой среди прочих мультиинкретиновых агонистов, проходящих клинические испытания. Уместная характеристика тирзепатида следующая: «несбалансированный» агонист равно как с позиций усиленной аффинности и потентности к GIPR в сравнении с GLP-1R, так и с точки зрения смещенного агонизма GLP-1R в сравнении с плейотропной активностью GIPR.

Тирзепатид показывает сродство к GIPR, эквивалентное нативному GIP, но связывает GLP-1R с аффинностью, ослабленной приблизительно в 5 раз по отношению к таковой у нативного GLP-1.

Несбалансированная природа тирзепатида критически важна для максимизации его эффективности как двойного агониста, потому что эскалация дозы для активации GLP-1R обычно ограничена желудочно-кишечными отрицательными побочными реакциями, таких как тошнота и рвота, тогда как активация GIPR с подобными явлениями не связана. Как следствие, фармакологический профиль тирзепатида, благоприятствующий потенцированию GIPR, предоставляет возможность полного включения в этот путь, при этом минимизируя проблемы переносимости агонистов GLP-1.

 

Тирзепатид и лечение сахарного диабета 2-го типа: сравнительная эффективность с конкурентами

Для пущего понимания эффективности тирзепатида в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа уместно привести сводную информацию об эффективности конкурирующих и уже коммерциализированных агонистов GLP-1R. Следует понимать, что проводить подобные сравнения методологически неверно ввиду разницы в исходных показателях участников клинических испытаний и их продолжительности.

Лечение сахарного диабета 2-го типа: сравнение эффективности агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA)

ПрепаратHbA1c, %Успех, %Вес, кгТошнота, %Доза и режимДлительность, недельКИ фазы IIIОригинатор
Тирзепатид (tirzepatide)1,69–1,7578–857,0–9,512–185/10/15 мг 1 раз в неделю40SURPASS-1 (NCT03954834)«Илай Лилли» (Eli Lilly)
«Трулисити» (Trulicity, дулаглутид)0,71–0,7862–631,4–2,311–190,75/1,50 мг 1 раз в неделю26AWARD-3 (NCT01126580)«Илай Лилли»
«Оземпик» (Ozempic, семаглутид)1,45–1,5572–743,7–4,520–240,5/1,0 мг 1 раз в неделю30SUSTAIN 1 (NCT02054897)«Ново Нордиск» (Novo Nordisk)
«Рибелсус» (Rybelsus, семаглутид)1,2–1,469–772,3–3,75–167/14 мг 1 раз в день26PIONEER 1 (NCT02906930)«Ново Нордиск»
«Виктоза» (Victoza, лираглутид)0,84–1,1443–512,1–2,527–291,2/1,8 мг 1 раз в день52LEAD-3 (NCT00294723)«Ново Нордиск»
«Баета» (Byetta, эксенатид)0,7–0,948–532,8–3,185/10 мкг 2 раза в день24NCT00381342«АстраЗенека» (AstraZeneca)
«Бидуреон»/«Баета Лонг» (Bydureon/Byetta Long, эксенатид)1,6562,0112,0 мг 1 раз в неделю26DURATION-4 (NCT00676338)«Астразенека»
«Адликсин»/«Ликсумия» (Adlyxin/Lyxumia, ликсисенатид)0,85471,92020 мкг 1 раз в день12GETGOAL-MONO (NCT00688701)«Санофи» (Sanofi)
«Танзеум»/«Эперзан» (Tanzeum/Eperzan, албиглутид)0,70–0,8940–490,4–0,99–1030/50 мг 1 раз в неделю52HARMONY 2 (NCT00849017)«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)
Примечания к таблице:
HbA1c, % — снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) от исходного;
успех, % — пропорция пациентов, достигших целевого значения HbA1c вес, кг — снижение массы тела в килограммах от исходного;
тошнота, % — пропорция пациентов, столкнувшихся с неблагоприятной побочной реакцией в виде тошноты.
В августе 2017 года «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) объявила об остановке продаж «Танзеума»/«Эперзана» (Tanzeum/Eperzan, албиглутид) по экономическим соображениям: он не выдержал конкуренции.

 

Клиническая программа тирзепатида: сахарный диабет, ожирение, неалкогольный стеатогепатит

«Илай Лилли» серьезно подошла к вопросу доказательств терапевтической оправданности тирзепатида. В рамках сахарного диабета 2-го типа экспериментальный препарат проверяется не только с позиций снижения уровня глюкозы в крови и массы тела, но и с точки зрения его способности благотворно влиять на сердечно-сосудистые исходы. Делается это во многом потому, что существующие на рынке противодиабетические лекарственные средства стремятся продемонстрировать кардиологическую пользу для пациентов, причем не только диабетиков. Конкурентная напряженность слишком высока — интерес пациентов и врачей приходится подпитывать.

Параллельно тирзепатид обкатывается в терапии избыточного веса и ожирения, а также неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) как востребованной во всех смыслах фармакологической темы.

Клиническая программа фазы III тирзепатида охватывает свыше 26 тыс. человек

Тирзепатид: лечение сахарного диабета 2-го типа

Клинические испытания фазы III (n=21844) тирзепатида в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа:

  • SURPASS-1 (NCT03954834): тирзепатид против плацебо;
  • SURPASS-2 (NCT03987919): тирзепатид против «Оземпика» (Ozempic, семаглутид), GLP-1R-агониста «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), — на фоне метформина;
  • SURPASS-3 (NCT03882970): тирзепатид против «Тресибы» (Tresiba, инсулин деглудек);
  • SURPASS-4 (NCT03730662): тирзепатид против инсулина гларгина — среди диабетиков с повышенным сердечно-сосудистым риском;
  • SURPASS-5 (NCT04039503): тирзепатид против плацебо — среди диабетиков, придерживающихся курса инсулина гларгина (с метформином или без него);
  • SURPASS-6 (NCT04537923): тирзепатид с инсулином гларгином против инсулина лизпро с инсулином гларгином — среди диабетиков, ранее получавших  инсулин гларгин вместе с пероральными сахароснижающими препаратами (или без них), таких как метформинм, производное сульфонилмочевины или глиптин (ингибиторы дипептидилпептидазы 4);
  • SURPASS J-Combo (NCT03861039): тирзепатид в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами, такими как производные сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы (глитазоны), ингибиторы альфа-глюкозидазы, глиниды, глифлозины (ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа);
  • SURPASS J-Mono (NCT03861052): тирзепатид против «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), GLP-1R-агониста «Илай Лилли»;
  • SURPASS-AP-Combo (NCT04093752): тирзепатид против инсулина гларгина — на фоне метформина (с производным сульфонилмочевины или без него);
  • SURPASS-CVOT (NCT04255433): тирзепатид против «Трулисити» — среди диабетиков с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (подтвержденный диагноз атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания).
Тирзепатид: лечение избыточного веса и ожирения

Клинические испытания фазы III (n=4850) тирзепатида в лечении пациентов с избыточным весом или ожирением:

  • SURMOUNT-1 (NCT04184622): тирзепатид против плацебо — среди пациентов без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом вкупе с сопутствующим заболеванием (гипертонией, дислипидемией, обструктивным апноэ во сне, сердечно-сосудистым заболеванием);
  • SURMOUNT-2 (NCT04657003): тирзепатид против плацебо — среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне ожирения или избыточного веса;
  • SURMOUNT-3 (NCT04657016): тирзепатид против плацебо — среди пациентов без сахарного диабета 2-го типа, страдающих ожирением вкупе с вышеуказанной коморбидностью и придерживающихся программы изменения образа жизни;
  • SURMOUNT-4 (NCT04660643): продление клинической проверки SURMOUNT-1.
Тирзепатид: лечение неалкогольного степатогепатита

Клинические испытания фазы II (n=196) тирзепатида в лечении пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ):

  • SYNERGY-NASH (NCT04166773): тирзепатид против плацебо — среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа или без него, страдающих НАСГ с фиброзом печени на стадии II или III.

 

Тирзепатид и рынок сахарного диабета: перспективы

На рынке присутствует немало агонистов GLP-1R, демонстрирующих приличный потребительский спрос. Оно и понятно, если учитывать их метаболические преимущества для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. К сожалению, многие диабетики всё же не достигают целевых гликемических показателей, а потеря веса, индуцируемая такими препаратами, относительно скромна, если сравнивать с бариатрической хирургией — наиболее мощным подходом к решению вопроса с ожирением. В итоге фармотрасль решилась на улучшение терапевтической эффективности агонистов GLP-1R.

«Илай Лилли» пробует это сделать путем сочетания агонизма GLP-1R с агонизмом GIPR, причем несбалансированным и в данном случае терапевтически полезным образом.

Вышедшие на рынок агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA)

ПрепаратМННОригинаторРежимОдобрение в США (FDA)Одобрение в Европе (EMA)Одобрение в ЯпонииОдобрение в России
«Трулисити» (Trulicity)дулаглутид (dulaglutide)«Илай Лилли» (Eli Lilly)один раз в неделю18 сентября 201421 ноября 20143 июля 201516 июня 2016
«Оземпик» (Ozempic)семаглутид (semaglutide)«Ново Нордиск» (Novo Nordisk)один раз в неделю5 декабря 20178 февраля 201823 марта 201815 августа 2018
«Рибелсус» (Rybelsus)пероральный семаглутид (semaglutide)«Ново Нордиск»один раз в день20 сентября 20193 апреля 2020
«Виктоза» (Victoza)лираглутид (liraglutide)«Ново Нордиск»один раз в день25 января 201030 июня 200920 января 201018 мая 2010
«Баета» (Byetta)эксенатид (exenatide)«АстраЗенека» (AstraZeneca)два раза в день28 апреля 200520 ноября 200627 октября 20109 июня 20101
«Бидуреон» (Bydureon), «Баета Лонг» (Byetta Long)эксенатид (exenatide)«АстраЗенека»один раз в неделю27 января 201217 июня 201110 марта 201521 марта 2017
«Адликсин» (Adlyxin), «Ликсумия» (Lyxumia)ликсисенатид (lixisenatide)«Санофи» (Sanofi)один раз в день27 июля 20161 февраля 201328 июня 20132 декабря 2014
«Танзеум» (Tanzeum), «Эперзан» (Eperzan) [снят с производства]албиглутид (albiglutide)«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)один раз в неделю15 апреля 201421 марта 201428 июня 2013
«Саксенда» (Saxenda) [для похудения]лираглутид (liraglutide)«Ново Нордиск»один раз в день23 декабря 201423 мая 20159 марта 2016

Тирзепатид занимает центральное место на конвейере экспериментов «Илай Лилли» с терапией сахарного диабета. Он важен в том числе и потому, что в 2027 году патентной защиты лишится «Трулисити». Однако отраслевые эксперты надеялись, что тирзепатид продемонстрирует более выраженную эффективность лечения в контексте снижения уровня глюкозы в крови (хотя бы на 2% от исходного) и уменьшения массы тела (предшествовавшая клиническая проверка засвидетельствовала более серьезный сброс веса).

«Илай Лилли» вроде бы откорректировала вопросы желудочно-кишечной переносимости тирзепатида: путем постепенного повышения его дозы каждые 4 недели. Факт высокого процента отказа от лечения в группе максимальной 15-мг дозы тирзепатида (21,5%) объясняется не связанными с назначением препарата причинами, но непонятно, почему затронутой оказалась именно эта группа.

Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году тирзепатид станет бестселлером: продажи оцениваются на уровне 1,37 млрд долларов. В 2025 и 2026 гг. реализация тирзепатид составит 2,33 и 3,15 млрд долларов соответственно.

 

Тирзепатид: дополнительные материалы

LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018 Dec; 18: 3–14. [PDF] [источник]

Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020 Sep 3; 5(17): e140532. [PDF] [источник]

Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018 Nov 17;392(10160):2180-2193. [PDF] [источник]

Effects of Novel Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide on Biomarkers of Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2020 Jun;43(6):1352-1355. [PDF] [источник]

Tirzepatide SURPASS Phase 3 Program Overview. [PDF]

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.