Дорзаглиатин: лекарство, которому по силам «вылечить» сахарный диабет

Главное

Китайская «Хуа медсин» (Hua Medicine) разработала препарат дорзаглиатин (dorzagliatin), который способен «функционально вылечить» сахарный диабет 2-го типа, то есть вывести его на стадию длительной и устойчивой ремиссии, которая сохраняется без приема каких-либо сахароснижающих лекарственных средств. Под ремиссией понимают нормальный или почти нормальный уровень глюкозы в крови.

Речь идет о пациентах с диагнозом диабета, поставленным недавно, — популяции больных, заболевание которых еще не прогрессировало до весьма запущенной стадии.

Дорзаглиатин действует путем модуляции глюкокиназы («датчика глюкозы»), которая контролирует ключевые функции, нарушенные при сахарном диабете 2-го типа, такие как секреция инсулина и глюкагона поджелудочной железой и накопление гликогена в печени.

В начале октября 2022 года дорзаглиатин, регистрационное досье которого было отправлено регулятору в марте 2021 года, получил одобрение в Китае.

Препарат, названный «Хуа Тан Нин» (HuaTangNing, 华堂宁), разрешен для применения либо монотерапевтически прежде не лечившимися пациентами с сахарным диабетом 2-го типа, либо в сочетании с метформином уже получающими гипогликемическую терапию диабетиками. При наличии хронической болезни почек какой-либо коррекции дозы препарата не требуется.

Стратегическим партнером выбрана «Байер» (Bayer), которая приобрела исключительные права на маркетинг и продвижение препарата и которая уже заплатила «Хуа» авансом 300 млн юаней (47,5 млн долларов), пообещав еще сумму до 4,18 млрд юаней (661,4 млн долларов) по мере реализации дорзаглиатина.

В США «Хуа» намеревается продвигать дорзаглиатин для лечения не только диабета 2-го типа, но и диабета 1-го типа. Одной из основных проблем последнего является суточная флуктуация уровня глюкозы в крови, когда пациенту не удается удерживать ее уровень в пределах нормы максимально длительно на протяжении суток (time in range, TIR). «Хуа» собирается осуществить клиническую проверку дорзаглиатина в контексте диабета 1-го типа, во-первых, с целью улучшения гликемического контроля и защиты от гипогликемии и, во-вторых, в задаче сохранения бета-клеточной функции в попытках замедлить или предотвратить прогрессирование диабета 1-го типа.

Дорзаглиатин и ремиссия сахарного диабета 2-го типа

Клиническое исследование DREAM (NCT03141073) фазы III (обсервационное, нефармакологическое, неинтервенционное) поставило своей целью длительное наблюдение за пациентами, которые завершили клиническое испытание SEED (NCT03173391) фазы III и которые достигли гликемического контроля (гликированный гемоглобин [HbA_1c] < 7.0%). Участникам SEED с прежде нелеченным сахарным диабетом 2-го типа назначали дорзаглиатин на протяжении 52 недель.

По прошествии 52 недель наблюдения за 69 пациентами, которые не принимали никаких сахароснижающих препаратов, но придерживались диеты и усиленной физической нагрузки, установлено, что две трети испытуемых оставались в статусе клинической ремиссии сахарного диабета 2-го типа, под которой подразумевалось поддержание HbA_1c на нормальном уровне или близком к таковому. Если в начале DREAM уровень HbA_1c составлял 6,61%, то по его завершении он остановился на 6,92%.

По итогам зафиксированная частота ремиссии сахарного диабета 2-го типа по истечении 52 недель наблюдений составила 65,2% (95% ДИ: 53,4–77,0).

Ремиссия подтвердилась 2-часовым тестом постпрандиальной глюкозы (2h-PPG): ее уровень в начале DREAM составлял 13,87 ммоль/л (250 мг/дл), в конце — 12,98 ммоль/л (234 мг/дл). Указанное оказалось также справедливым с позиции снижения индекса инсулинорезистентности и улучшения функции бета-клеток: в 52-недельном периоде наблюдений DREAM показатель HOMA2-IR изменился с 1,58 до 1,46 (меньше — лучше), а показатель HOMA2-β изменился с 43,80 до 56,6 (больше — лучше).

• Оценка гомеостатической модели (HOMA) — метод количественной оценки инсулинорезистентности и функции бета-клеток поджелудочной железы в процентах от нормальной контрольной популяции. Метод построен на компьютерном моделировании и основан на уровне глюкозы, инсулина и C-пептида натощак. HOMA2 — усовершенствованная компьютерная модель, принимающая во внимание факторы печеночной и периферической инсулинорезистентности и физиологической меры гомеостаза глюкозы.

Согласно консенсусному решению, в конце августа 2021 года принятому американскими, европейскими и британскими диабетологическими врачебными организациями, под ремиссией сахарного диабета 2-го типа понимают выход к почти нормальному уровню HbA_1c (< 6,5%), или уровню глюкозы в плазме натощак (< 7,0 ммоль/л, < 126 мг/дл), по прошествии 3 месяцев после прекращения приема каких-либо сахароснижающих лекарственных препаратов.

Если отталкиваться от данного консенсуса, статус клинической ремиссии сахарного диабета 2-го типа в рамках DREAM зафиксирован с частотой 52,0% (95% ДИ: 31,2–69,2).

Поскольку пациентам, принимавшим участие в SEED, диагноз сахарного диабета 2-го типа был поставлен недавно (в среднем год назад) и они ранее не проходили никакого противодиабетического лечения, то, как полагают в «Хуа», собранные в DREAM данные подтверждают оправданность как можно более ранней терапии диабета в целях повышения шанса на клиническую ремиссию. Идея состоит в том, что безотлагательное фармакологическое вмешательство в прогрессирующий процесс диабета способно остановить дегенерацию «датчика глюкозы», восстановить и усилить его функцию, тем самым предупредив нарушение работоспособности бета-клеток поджелудочной железы.

Сейчас ведущими подходами к обеспечению статуса ремиссии диабета являются следующие: бариатрическая хирургия (во всём мире), радикальное снижение массы тела (в западных странах), интенсивная инсулинотерапия (в Китае).

Наблюдения за участниками DREAM продолжаются: необходимо выяснить длительность клинической ремиссии сахарного диабета 2-го типа.

Как бы то ни было, уже понятно, что дорзаглиатин — первый и единственный препарат, у которого получилось вывести ранний диабет к устойчивой ремиссии. Аналогичные попытки с применением других сахароснижающих лекарственных средств (метформина, лираглутида, инсулина) провалились.

Дорзаглиатин: механизм действия

Непрекращающееся ухудшение функциональности бета-клеток является распространенной проблемой при сахарном диабета 2-го типа. Уменьшение массы бета-клеток и нарушение их нормальных процессов приводят к изменениям порога стимулированной глюкозой секреции инсулина и статуса гомеостаза. Для терапии этого заболевания предложено большое число различных противодиабетических лекарственных средств (10 классов в настоящее время), направленных на снижение уровня глюкозы в крови. Однако никакому из существующих препаратов, даже в сочетании с другими, не по силам остановить прогрессирование диабета. Вот почему велика потребность в новых медикаментах с альтернативным механизмом действия.

Пероральный дорзаглиатин (dorzagliatin, HMS5552, RO5305552), ранее известный как синоглиатин (sinogliatin), будучи двойным активатором глюкокиназы (GKA) и являясь препаратом четвертого поколения в данном классе, призван восстанавливать нарушенный гомеостаз глюкозы, обеспечивая должный гликемический контроль без риска гипогликемии, дислипидемии, повреждения печени, увеличения массы тела. Дорзаглиатин таргетирует глюкокиназу как в поджелудочной железе, так и в печени. Дорзаглиатин относится к полным глюкокиназным активаторам: он повышает максимальную скорость ферментативной реакции (V_max) глюкокиназы.

Глюкокиназа играет определяющую роль в гомеостазе глюкозы, поддерживая ее уровень в крови в узком диапазоне. Экспрессия глюкокиназы ограничена чувствительными и зависимыми от глюкозы тканями в поджелудочной железе (островковые альфа- и бета-клетки), печени (гепатоциты), головном мозге (глюкозочувствительные нейроны в вентромедиальном и аркуатном ядрах гипоталамуса) и желудочно-кишечном тракте (K- и L-клетки). В панкреатических альфа- и бета-клетках глюкокиназа, выступая «датчиком глюкозы», реагирует на изменение концентрации глюкозы, контролируя высвобождение зависимых от нее гормонов, таких как инсулин и глюкагон. В гепатоцитах глюкокиназа, работая «стражем ворот» глюкозы, в присутствии инсулина регулирует усвоение полученной с пищей глюкозы, превращая ее в накапливаемый гликоген. Глюкозочувствительные нейроны регулируют гомеостаз глюкозы (особенно реакцию на гипогликемию), расход энергии, сытость, аппетит, поддержание веса. Глюкокиназа в энтероэндокринных клетках обеспечивает ранний метаболический ответ, реализуемый секрецией инкретинов.

Чистый эффект вышеуказанных путей, опосредованных глюкокиназой, заключается в снижении уровня глюкозы в крови как прямым (инсулин-опосредованным), так и косвенным путями. Поэтому фармакологический контроль над активностью глюкокиназы представляет собой работающий способ вмешательства в гомеостаз глюкозы, поскольку активация глюкокиназы приводит к снижению уровня глюкозы, притом что активность глюкокиназы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа снижена.

Известно, что инактивирующие мутации глюкокиназы приводят к гипергликемии, активирующие — гиперинсулинемии и гипогликемии. Нарушение экспрессии и активности глюкокиназы тесно связано потерей фармакологического контроля над сахарным диабетом 2-го типа — ввиду исчезновения чувствительности к глюкозе и инсулину в поджелудочной железе и печени. Тем не менее патологические альтерации глюкокиназы вполне можно обратить вспять лекарственными средствами.

Глюкокиназные активаторы вроде дорзаглиатина обращаются к модуляции глюкокиназы в попытках возвращения контроля над нарушенными при сахарном диабете 2-го типа функциями, как то: секреция инсулина и глюкагона в поджелудочной железе, накопление гликогена в печени.

Не исключено, глюкокиназные активаторы смогут оказать более выраженное благоприятное действие на течение сахарного диабета, нежели в случае механизмов подавления высокого уровня глюкозы в крови путем традиционных стимулирования выработки инсулина или промотирования экскреции или захвата глюкозы, которыми занимаются, к примеру, бигуаниды (метформин), глиптины (ингибиторы дипептидилпептидазы-4 [DPP4]), глифлозины (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа [SGLT2]), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R).

«Хуа» лицензировала дорзаглиатин у «Рош» (Roche) в декабре 2011 года, выложив 2 млн долларов авансом. Швейцарский фармгигант будет получать определенное роялти от реализации готового препарата.

Два десятка лет кряду многие фармкомпании пробовали довести до коммерческой готовности глюкокиназные активаторы, но толком ничего не получилось: завершить регистрационные клинические испытания фазы III смог лишь дорзаглиатин. Разработка глюкокиназных активаторов сопровождается необходимостью решения двух основных проблем, связанных с преодолением быстрого развития лекарственной устойчивости (отражается недостаточным снижением HbA_1c) и со снижением частоты возникновения побочных реакций ввиду лечения (гипогликемия, подъем уровня сывороточных триглицеридов, рост кровяного давления, появление большого количества нежелательных метаболитов и др.).

В случае с дорзаглиатином удалось разработать молекулу, которая усиливает энзиматическую активность глюкокиназы в терапевтически эффективных концентрациях при сохранении глюкозочувствительной функции глюкокиназы и без нарушения ее глюкозозависимой активности. При этом дорзаглиатин начинает действовать только тогда, когда уровень глюкозы в крови превышает нормальный уровень 4 ммоль/л, что позволяет избежать гипогликемии.

Глюкокиназные активаторы, как фармакологический класс препаратов, можно разделить на две группы:

• Двойные глюкокиназные активаторы, которые таргетируют глюкокиназу как в поджелудочной железе, так и в печени. При этом молекулы с двойным механизм действия подразделяются в зависимости от кинетических свойств на:

• Полные глюкокиназные активаторы, которые повышают максимальную скорость ферментативной реакции (V_max) глюкокиназы: пираглиатин (piragliatin, RO4389620), MK-0941, AMG 151 (ARRY-403), глобалаглиатин (globalagliatin, LY2608204), дорзаглиатин (dorzagliatin) — авторства «Рош» (Roche), «Мерк и Ко» (Merck & Co.), «Амджен» (Amgen)/«Эрей байофарма» (Array BioPharma), «Ябао фармасьютикал» (Yabao Pharmaceutical)/«Илай Лилли» (Eli Lilly), «Хуа медсин» (Hua Medicine);.

• Частичные глюкокиназные активаторы, снижающие V_max: AZD1656 и PF-04937319 (PB-201) — разработки «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Пфайзер» (Pfizer)/«Пегбайо» (PegBio).

• Селективные глюкокиназные активаторы, работающие исключительно с этим ферментом в печени: PF-04991532, TTP399 (GK1-399) и GKM-001 (ADV-1002401) — идей «Пфайзер», «Витиви терапьютикс» (vTv Therapeutics) и индийских «Импетис байосайенсиз» (Impetis Biosciences)/«Адвинус терапьютикс» (Advinus Therapeutics).

Ближайшими конкурентами дорзаглиатина являются PB-201 и TTP399, характеризующиеся высокой терапевтической активностью и низкой токсичностью. Оба успешно прошли клинические испытания фазы II: первый в лечении сахарного диабета 2-го типа, второй в сочетанной с инсулином терапии сахарного диабета 1-го типа.

Дорзаглиатин для лечения сахарного диабета 2-го типа: клиническая проверка

Регистрационное досье дорзаглиатина, в марте 2021 года отправленное «Хуа» китайскому регулятору, включило данные двух успешных опорных клинических испытаний, проверивших мононазначение препарата и его комбинацию с метформином.

Монотерапия диабета дорзаглиатином

Клиническое исследование SEED (NCT03173391) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=463) из Китая с ранее нелеченным сахарным диабетом 2-го типа.

Среди критериев включения в испытание: HbA_1c в пределах 7,5–11,0%, индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне 18,5–35,0 кг/м².

Участникам, придерживающимся следования диете и физическим упражнениям, дважды в день назначали 75 мг дорзаглиатина или плацебо.

По прошествии 24 недель двойного слепого периода SEED снижение HbA_1c в группе дорзаглиатина составило 1,07% (95% ДИ: 0,95–1,19) — против 0,50% (95% ДИ: 0,32–0,68) в группе плацебо; разница получилась равной 0,57% (95% ДИ: 0,36–0,79; p<0,001).

До целевого уровня HbA_1c ниже 7,0% добрались 42,5% пациентов, получавших дорзаглиатин, — против 17,3% в контрольной группе: отношение шансов (odds ratio, OR) составило 4,20 (95% ДИ: 2,51–7,02).

Терапевтический эффект дорзаглиатина характеризовался стремительностью: уже к 8-й неделе лечения уровень HbA_1c ниже 7,0% был зафиксирован для 40,8% пациентов — против 10,0% в группе плацебо.

Применение дорзаглиатина засвидетельствовало снижение инсулинорезистентности, согласно показателю HOMA2-IR, и улучшение функции бета-клеток, согласно показателю HOMA2-β: соответственно снижение на 0,21 против снижения на 0,15 и рост на 2,56 против снижения на 0,72.

В группе дорзаглиатина отмечено снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном периоде (2h-PPG): на 2,8 ммоль/л (50,94 мг/дл) — против 0,5 ммоль/л (9,00 мг/дл) [p<0,001]. Зарегистрировано снижение уровня глюкозы натощак (FPG): на 0,6 ммоль/л (10,44 мг/дл) — против 0,3 ммоль/л (4,68 мг/дл).

Профиль безопасности дорзаглиатина благоприятствовал: приемлемая переносимость, большинство побочных реакций носили легкую степень выраженности, отсутствие тенденций к аномальному изменению лабораторных показателей и ЭКГ, гипогликемия зарегистрирована у 1 из 310 пациентов (0,3%), случаев тяжелой гипогликемии не зафиксировано.

По завершении последовавшего открытого 28-недельного периода SEED, когда всем испытуемым назначали дорзаглиатин, картина нарисовалась следующая. Группа, изначально получавшая дорзаглиатин, сохранила HbA_1c на таком же уровне (7,20%), тогда как группа плацебо, переключившаяся на препарат, продемонстрировала снижение HbA_1c до 6,95%.

Комбинированное лечение диабета дорзаглиатином и метформином

Клиническое исследование DAWN (NCT03141073) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=767) из Китая, у которых не получалось контролировать уровень глюкозы максимально переносимой дозой метформина (≥ 1500 мг/в день).

Среди критериев включения в испытание: HbA_1c в пределах 7,5–10,0%, ИМТ в диапазоне 18,5–35,0 кг/м².

Участникам, придерживающимся следования диете и физическим упражнениям, дважды в день назначали 75 мг дорзаглиатина или плацебо — на фоне метформина в дозе 1500 мг/в день.

По прошествии 24 недель двойного слепого периода DAWN снижение HbA_1c в группе дорзаглиатина составило 1,02% (95% ДИ: 0,93–1,11) — против 0,36% (95% ДИ: 0,26–0,45) в группе плацебо; разница получилась равной 0,66% (95% ДИ: 0,53–0,79) [p<0,0001].

Среди прочих показателей эффективности:

• К целевому уровню HbA_1c < 7,0% вышли 44,4% пациентов — против 10,7%: OR 7,60 (95% ДИ: 5,05–11,42).
• HOMA2-IR: −0,17 — против −0,09.
• HOMA2-β: +3,82 — против +1.40.
• 2h-PPG: −5,1 ммоль/л (−92,2 мг/дл) — против −5,8 ммоль/л (−104,9 мг/дл).
• FPG: −0,7 ммоль/л (−12,1 мг/дл) — против −0,3 ммоль/л (−5,2 мг/дл).

Никаких существенных проблем с безопасностью дорзаглиатина не выявлено.

По завершении последовавшего открытого 28-недельного периода DAWN, когда всем испытуемым назначали дорзаглиатин, группы, изначально получавшие дорзаглиатин и плацебо, практически сравнялись, показав HbA_1c на уровне 7,41% и 7,31% соответственно.

Диабетическая болезнь почек

Клиническое исследование NCT04324424 фазы I (открытое, нерандомизированное) изучило пригодность дорзаглиатина при почечной недостаточности, которая в форме диабетической болезни почек (диабетической нефропатии) является одним из самых распространенных осложнений сахарного диабета 2-го типа. Продемонстрировано, что дорзаглиатин безопасен при нарушенной функции почек: препарат можно назначать без какой-либо коррекции терапевтической дозы.

Дорзаглиатин: что дальше

«Хуа» надеется на максимально широкое внедрение дорзаглиатина в клиническую практику, и потому продолжает наращивать спектр соответствующих клинических испытаний этого препарата.

Так, «Хуа» предполагает, что дорзаглиатин окажется полезен в сочетании с другими сахароснижающими лекарственными препаратами. К примеру, его комбинация с эмпаглифлозином (empagliflozin), ингибитором SGLT2, должна усилить благотворный кардиологический эффект последнего, оказываемый в виде снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (госпитализация по причине сердечной недостаточности, нелетальный инфаркт, нелетальный инсульт).

Коктейль из дорзаглиатина и инсулина, возможно, поможет при тяжелой форме сахарного диабета 1-го и 2-го типов.

Интересным представляется сочетание дорзаглиатина и агониста GLP-1R в контексте лечения болезни Альцгеймера. Даром что ли «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) тестирует пероральный семаглутид (semaglutide) при ранней форме этой нейродегенеративной патологии.

Дорзаглиотин в комбинации с пиоглитазоном (pioglitazone), не исключено, найдет себя в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

Как бы то ни было, несмотря на богатый фармакологический арсенал противодиабетических лекарственных препаратов (существует 10 классов таковых), дорзаглиатин займет должное место. Об этом свидетельствует непрямое сравнение его сахароснижающей эффективности с другими медикаментами.