Главное

Китайская «Хуа медсин» (Hua Medicine) рассказала об очередных успехах экспериментального препарата дорзаглиатин (dorzagliatin), который способен «вылечить» сахарный диабет 2-го типа, то есть вывести его на стадию длительной и устойчивой ремиссии. Речь идет о пациентах с диагнозом диабета, поставленным недавно, — популяции больных, заболевание которых еще не прогрессировало до запущенной стадии.

Дорзаглиатин действует путем модуляции глюкокиназы («датчика глюкозы»), которая контролирует ключевые функции, нарушенные при сахарном диабете 2-го типа, такие как секреция инсулина и глюкагона поджелудочной железой и накопление гликогена в печени.

Дорзаглиатин дожидается регуляторного одобрения в Китае. Регистрационное досье дорзаглиатина, в марте 2021 года отправленное «Хуа» китайскому регулятору, включает данные двух успешных опорных клинических испытаний SEED (NCT03173391) и DAWN (NCT03141073) фазы III, проверивших мононазначение препарата и его комбинацию с метформином соответственно.

Дорзаглиатин, если выйдет на рынок, найдет применение как монотерапевтически, так и в сочетании с другими расхожими противодиабетическими препаратами вроде метформина.

 

Дорзаглиатин и ремиссия сахарного диабета 2-го типа

Клиническое исследование DREAM (обсервационное, нефармакологическое, неинтервенционное) поставило своей целью наблюдение за пациентами, которые завершили клиническое испытание SEED (NCT03173391) фазы III и которые достигли гликемического контроля (гликированный гемоглобин [HbA1c] < 7.0%). Участникам SEED с прежде нелеченным сахарным диабетом 2-го типа назначали плацебо или дорзаглиатин (75 мг дважды в день) — на протяжении 24 или 52 недель.

По прошествии 52 недель наблюдения за 69 пациентами, которые не принимали никаких сахароснижающих препаратов, но придерживались диеты и усиленной физической нагрузки, установлено, что 65% человек оставались в статусе клинической ремиссии сахарного диабета 2-го типа, под которой подразумевалось поддержание HbA1c на нормальном уровне или близком к таковому. Если в начале DREAM уровень HbA1c составлял 6,6%, то по его завершении он остановился на 6,9%.

Согласно консенсусному решению, в конце августа 2021 года принятому американскими, европейскими и британскими диабетологическими врачебными организациями, под ремиссией сахарного диабета 2-го типа понимают выход к почти нормальному уровню HbA1c (< 6,5%), или уровню глюкозы в плазме натощак (< 7,0 ммоль/л, < 126 мг/дл), по прошествии 3 месяцев после прекращения приема каких-либо сахароснижающих лекарственных препаратов.

Если отталкиваться от данного консенсуса, статус клинической ремиссии сахарного диабета 2-го типа в рамках DREAM зафиксирован для 52% пациентов.

Поскольку пациентам, принимавшим участие в SEED, диагноз сахарного диабета 2-го типа был поставлен недавно (в среднем год назад) и они ранее не получали никакого противодиабетического лечения, то, как полагают в «Хуа», собранные в DREAM данные подтверждают оправданность как можно более ранней терапии диабета в целях повышения шанса на клиническую ремиссию. Идея состоит в том, что безотлагательное фармакологическое вмешательство в прогрессирующий процесс диабета способно остановить дегенерацию «датчика глюкозы», восстановить и усилить его функцию, тем самым предупредив нарушение работоспособности бета-клеток поджелудочной железы.

Сейчас ведущими подходами к обеспечению статуса ремиссии диабета являются следующие: бариатрическая хирургия (во всём мире), радикальное снижение массы тела (в западных странах), интенсивная инсулинотерапия (в Китае).

Наблюдения за участниками DREAM продолжаются: необходимо выяснить длительность клинической ремиссии сахарного диабета 2-го типа.

 

Дорзаглиатин: механизм действия

Непрекращающееся ухудшение функциональности бета-клеток является распространенной проблемой при сахарном диабета 2-го типа. Уменьшение массы бета-клеток и нарушение их нормальных процессов приводят к изменениям порога стимулированной глюкозой секреции инсулина и статуса гомеостаза. Для терапии этого заболевания одобрено большое число различных противодиабетических лекарственных средств, направленных на снижение уровня глюкозы в крови. Однако никакому из препаратов, даже в сочетании с другими, не по силам остановить прогрессирование заболевания. Вот почему велика потребность в новых медикаментах с альтернативным механизмом действия.

Дорзаглиатин (dorzagliatin, HMS5552, RO5305552), выступая двойным активатором глюкокиназы и являясь препаратом четвертого поколения в данном классе, призван восстанавливать нарушенный гомеостаз глюкозы, обеспечивая должный гликемический контроль без риска гипогликемии, дислипидемии, повреждения печени, роста массы тела. Дорзаглиатин таргетируют глюкокиназу как в поджелудочной железе, так и в печени. Дорзаглиатин относится к полным глюкокиназным активаторам: он повышает максимальную скорость ферментативной реакции (Vmax) глюкокиназы.

Глюкокиназа, будучи основным «датчиком глюкозы», играет определяющую роль в гомеостазе глюкозы, поддерживая ее уровень в крови в узком диапазоне. Экспрессия глюкокиназы ограничена чувствительными и зависимыми от глюкозы тканями в поджелудочной железе, печени, головном мозге и желудочно-кишечном тракте. В панкреатических альфа- и бета-клетках глюкокиназа реагирует на изменение концентрации глюкозы, контролируя высвобождение зависимых от нее гормонов, таких как инсулин и глюкагон. В печени глюкокиназа в присутствии инсулина регулирует усвоение полученной с пищей глюкозы, превращая ее в сохраняемый гликоген.

Инактивирующие мутации глюкокиназы приводят к гипергликемии, активирующие — гиперинсулинемии и гипогликемии. Нарушение экспрессии и активности глюкокиназы тесно связано потерей фармакологического контроля над сахарным диабетом 2-го типа — ввиду исчезновения чувствительности к глюкозе и инсулину в поджелудочной железе и печени. Тем не менее патологические альтерации глюкокиназы вполне можно обратить лекарственными средствами.

Глюкокиназные активаторы (GKA) вроде дорзаглиатина обращаются к модуляции «датчика глюкозы» в попытках возвращения контроля над такими нарушенными при сахарном диабете 2-го типа функциями, как секреция инсулина и глюкагона в поджелудочной железе и накопление гликогена в печени.

Не исключено, GKA смогут оказать более выраженное благоприятное действие на течение заболевания, нежели в случае механизмов подавления высокого уровня глюкозы в крови путем традиционных стимулирования выработки инсулина или промотирования экскреции или захвата глюкозы, которыми занимаются агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP4), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), метформин.

«Мосмедпрепараты»

«Хуа» лицензировала дорзаглиатин у «Рош» (Roche) в 2011 году.

 

Дорзаглиатин для лечения сахарного диабета 2-го типа

Регистрационное досье дорзаглиатина, в марте 2021 года отправленное «Хуа» китайскому регулятору, включило данные двух успешных опорных клинических испытаний, проверивших мононазначение препарата и его комбинацию с метформином соответственно.

Клиническое исследование SEED (NCT03173391) фазы III (рандомизированное, двойные слепые, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=463) из Китая с ранее нелеченным сахарным диабетом 2-го типа.

Среди критериев включения в испытание: HbA1c в пределах 7,5–11,0%, индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне 18,5–35,0 кг/м2.

Участникам, придерживающимся следования диете и физическим упражнениям, дважды в день назначали 75 мг дорзаглиатина или плацебо.

По прошествии 24 недель двойного слепого периода SEED снижение HbA1c в группе дорзаглиатина составило 1,17% — против 0,66% в группе плацебо; разница получилась равной 0,51% (p<0,0001). При этом до целевого уровня HbA1c ниже 7,0% добрались 45,5% пациентов, получавших дорзаглиатин, — против 21,5% в контрольной группе (p<0,0001).

Дорзаглиатин: лекарство, которому по силам «вылечить» сахарный диабет

Назначение дорзаглиатина засвидетельствовало значительное улучшение функции бета-клеток, согласно показателю HOMA2-β1: рост на 2,56% против снижения на 0,72% (p<0,001).

  • Оценка гомеостатической модели (HOMA) — метод количественной оценки функции бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентности в процентах от нормальной контрольной популяции. Метод построен на компьютерном моделировании и основан на уровне глюкозы, инсулина или C-пептида натощак. HOMA2 — усовершенствованная компьютерная модель, принимающая во внимание факторы печеночной и периферической инсулинорезистентности, физиологической меры гомеостаза глюкозы.

В группе дорзаглиатина отмечено значительное снижении уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном периоде: −2,83 ммоль/л против −0,50 ммоль/л (p<0,001).

Профиль безопасности дорзаглиатина благоприятствовал: отмечено менее 1% случаев гипогликемии и отсутствие тяжелой гипогликемии.

В последовавшем открытом 28-недельном периоде SEED, когда всем испытуемым назначали дорзаглиатин, картина нарисовалась следующая. Группа, изначально получавшая дорзаглиатин, сохранила HbA1c на таком же уровне (7,20%), тогда как группа плацебо, переключившаяся на препарат, продемонстрировала снижение HbA1c до 6,95%.

Клиническое исследование DAWN (NCT03141073) фазы III (рандомизированное, двойные слепые, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=767) из Китая, у которых не получалось контролировать уровень глюкозы максимально переносимой дозой метформина (≥ 1500 мг/в день).

Среди критериев включения в испытание: HbA1c в пределах 7,5–10,0%, ИМТ в диапазоне 18,5–35,0 кг/м2.

Участникам, придерживающимся следования диете и физическим упражнениям, дважды в день назначали 75 мг дорзаглиатина или плацебо — на фоне метформина в дозе 1500 мг/в день.

По прошествии 24 недель двойного слепого периода DAWN снижение HbA1c в группе дорзаглиатина составило 1,05% — против 0,38% в группе плацебо; разница получилась равной 0,67% (p<0,0001).

Дорзаглиатин: лекарство, которому по силам «вылечить» сахарный диабет

В последовавшем открытом 28-недельном периоде DAWN, когда всем испытуемым назначали дорзаглиатин, группы, изначально получавшие дорзаглиатин и плацебо, практически сравнялись, показав HbA1c на уровне 7,41% и 7,31%.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.