«Превенар 20» (Prevnar 20) — новая вакцина, предназначенная для активной иммунизации взрослых людей в целях профилактики пневмонии и инвазивной пневмококковой инфекции, вызванных Streptococcus pneumoniae.
«Превенар 20», разработанная «Пфайзер» (Pfizer), одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в июне 2021 года.
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), принявшее заявку на регистрацию «Превенар 20» в конце февраля 2021 года, продолжает изучение полученного досье.
«Превенар 20» позволяет защититься от основной причины бактериальной пневмонии — S. pneumoniae, причем двадцати различных серотипов: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F, 33F. При этом регуляторное одобрение защиты от серотипов 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F и 33F выдано в ускоренном порядке, то есть при данных серотипов пневмококка вакцине еще предстоит окончательно подтвердить собственную профилактическую эффективность.
«Превенар 20» является дальнейшим развитием 13-валентной вакцины «Превенар 13» (Prevnar 13), зарабатывающей для «Пфайзер» миллиарды долларов. «Превенар 20» добавила к «Превенар 13» защиту от вышеуказанных семи серотипов S. pneumoniae, которые ассоциированы с высоким уровнем летальных исходов, антибиотикорезистентностью и менингитом.
Пневмококковая вакцина «Превенар 20»: эффективность защиты от пневмонии
Профилактическая эффективность «Превенар 20», во-первых, отталкивается от результатов клинической проверки предшествовавшей вакцины «Превенар 13» и, во-вторых, была установлена в трех отдельных клинических исследованиях.
Так, клиническое испытание CAPiTA (NCT00744263) фазы IV (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило проживающих в Нидерландах добровольцев (n=84496) в возрасте 65 лет и старше, которым назначили одну дозу «Превенар 13» или плацебо.
Первичная конечная точка была установлена профилактической эффективностью «Превенар 13» в задаче предотвращения первого эпизода внебольничной пневмонии вакцинного типа (VT-CAP), подтвержденной наличием минимум двух клинических критериев и результатами рентгенографии грудной клетки, а также положительным тестом на антиген в моче, специфичный для вакцинного типа, или выделением S. pneumoniae вакцинного типа из крови или другого стерильного места.
Среди вторичных конечных точек: предотвращение первого эпизода подтвержденной небактериальной и неинвазивной VT-CAP (результаты посева отрицательны по S. pneumoniae) и первого эпизода подтвержденной инвазивной пневмококковой инфекции (с присутствием S. pneumoniae в стерильных местах).
По прошествии почти 4 лет наблюдений группа испытуемых, получивших «Превенар 13», статистически значимо опередила группу плацебо в задаче предотвращения первого эпизода инфекции, вызванной серотипами S. pneumoniae, включенными в состав этой вакцины.
Так, внебольничная пневмония развилась у 49 человек в группе вакцины — против 90 в группе плацебо: эффективность «Превенар 13» составила 45,6% (95,2% ДИ: 21,8–62,5).
Небактериальная и неинвазивная внебольничная пневмония случилась у 33 испытуемых — против 60: эффективность «Превенар 13» вышла к 45,0% (95,2% ДИ: 14,2–65,3).
Инвазивная пневмококковая инфекция зафиксирована у 7 участников — против 28: эффективность «Превенар 13» получилась равной 75,0% (95,2% ДИ: 41,4–90,8).
Три клинических исследования фазы III, оценили безопасность и иммуногенность «Превенар 20» среди более чем 6 тыс. взрослых участников (включая пожилых в возрасте 65 лет и старше), прежде как не вакцинировавшихся от пневмонии, так и сделавших это:
- NCT03760146: ранее не проходившие вакцинацию от пневмонии — сравнение иммунных ответов среди людей в возрасте 60 лет и старше после прививки «Превенар 20», «Пневмовакс 23» (Pneumovax 23) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) или плацебо, а также оценка иммунных ответов на «Превенар 20» в сравнении с «Превенар 13» среди участников в возрасте 18–59 лет;
- NCT03828617: ранее не проходившие вакцинацию от пневмонии — сравнение иммунных ответов среди людей в возрасте 18–49 лет после прививки «Превенар 20» или «Превенар 13»;
- NCT03835975: ранее проходившие вакцинацию от пневмонии — сравнение иммунных ответов среди испытуемых в возрасте 65 лет и старше после прививки «Превенар 20», «Превенар 13» или «Пневмовакс 23».
Выяснилось, что иммунные ответы, генерируемые «Превенар 20», не хуже таковых в контрольных группах, согласно анализу опсонофагоцитирующей активности, измеряющему титр функциональных серотип-специфических антител к S. pneumoniae по прошествии 1 месяца после прививки. Титр опсонических антител, прогнозирующих защиту от инвазивного пневмококкового заболевания или пневмококковой пневмонии, не замерялся.
Пневмококковая вакцина «Превенар 20»: как она работает
Streptococcus pneumoniae — основная причина внебольничной пневмонии, ответственной за более чем 2 млн смертей в год особенно среди детей, пожилых и лиц с ослабленной иммунной системой. Заболевание протекает, как правило, без бактериемии (без наличия бактерий в крови), хотя в четверти случаев развивается инвазивная пневмококковая инфекция, характеризующаяся заражением обычно стерильных мест.
Иммунологическая защита от пневмококковой инфекции осуществляется посредством опсонофагоцитирующих антител против капсульных полисахаридов S. pneumoniae, которые определяют серотипы этой бактерии и служат факторами вирулентности. Вакцины, состоящие из очищенных капсульных полисахаридов, стали доступны свыше 50 лет назад. 23-валентная «Пневмовакс 23», первая такая вакцина против пневмонии, была предложена в 1983 году.
Защитную эффективность вакцин можно усилить, если конъюгировать бактериальный полисахарид с иммуногенным белком-носителем. В случае «Превенар 20» (равно как «Превенар 13») каждый из предварительно очищенных 20 капсульных антигенов S. pneumoniae химически активируется и прилинковывается к дифтерийному анатоксину CRM197 (этот белок является высокоиммуногенным, но не токсичным), образуя гликоконъюгат, который в свою очередь проходит процедуру очистки. После введения «Превенар 20» иммунная система начинает вырабатывать функциональные антитела, реализующие опсонофагоцитирующее уничтожение S. pneumoniae при заражении.
Подобная комбинация вызывает значительно более сильный иммунный ответ (в сравнении с «Пневмовакс 23») и делает это путем рекрутинга CRM197-специфичных T-хелперов 2-го типа, которые переключают тип иммуноглобулина (в целях продуцирования не IgM-иммуноглобулинов) и организуют синтез B-клеток памяти. Развивается также мукозальный иммунитет и, в конечном итоге, пожизненный иммунитет после нескольких экспозиций.
Пневмококковая вакцина «Превенар 20»: конкурентная обстановка
«Превенар 20» (кодовое обозначение PF-06482077 и 20vPnC), 20-валентная конъюгированная полисахаридная пневмококковая вакцина, считается более эффективной, чем «Пневмовакс 23» авторства «Мерк и Ко», которая хоть и предлагает профилактику сразу 23 серотипов Streptococcus pneumoniae, однако сделана в рамках традиционной и менее действенной полисахаридной технологии, не подкрепленной иммуногенным белком-носителем.
Для справки: вакцина «Пневмовакс 23» добавляет защиту от серотипов 2, 9N, 17F, 20, но лишена таковой для 6A. «Пневмовакс 23» неэффективна для защиты детей младше 2 лет ввиду незрелости их иммунной системы. Она далеко не всегда срабатывает среди пожилых людей.
«Пфайзер» важно усилить позиции в секторе пневмококковых вакцин. Во-первых, на пятки наступает «Мерк и Ко» со своей 15-валентной конъюгированной полисахаридной вакциной «Вакснуванс» (Vaxneuvance, V114), одобренной FDA в июле 2021 года.
Во-вторых, грядут куда более совершенные пневмококковые вакцины. Так, «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Аффинивакс» (Affinivax) трудятся над мультиантигенпрезентирующей системой (MAPS), позволяющей создавать весьма эффективные вакцины с широчайшим охватом серотипов.
MAPS обращается к перспективному подходу, сочетающему эффективность цельноклеточных вакцин с безопасностью и воспроизводимостью бесклеточных. Технология задействует две молекулы: биотин (витамин B7), соединенный с полисахаридным компонентом, и белок ризавидин (rhizavidin), идущий вместе с протеиновым антигеном. Молекулы тесно объединены, причем вместо ковалентного связывания используется аффинное взаимодействие. Заявлено, что методика вызывает равно как B-, так и T-клеточный ответ: иммунная система воспринимает искомую химическую конструкцию как один большой антиген. Эффективность таких вакцин подбирается к 90–95%. MAPS-вакцина способна охватить вплоть до девяти десятков серотипов S. pneumoniae.
Экспериментальная пневмококковая MAPS-вакцина ASP3772, прошедшая клиническое испытание фазы II, подтвердила свою защитную состоятельность. ASP3772 включает 24 пневмококковых полисахарида и два консервативных пневмококковых белка.
Интересный подход к разработке пневмококковых вакцин исповедует «Ваксайт» (Vaxcyte), ранее называвшаяся «Сутровакс» (SutroVax) и уже получившая финансирование в размере 284,5 млн долларов.
Конъюгированные вакцины действительно сложно производить. К примеру, 20-валентный вакцинный продукт означает, что мы имеем дело с 20-ю отдельными конъюгированными вакцинами, смешанными вместе. В каждом конъюгате используется один и тот же белковый носитель с различными полисахаридами, генерирующими защитные антитела против определенного серотипа пневмококка.
Техническая сложность возникает потому, что при добавлении новых серотипов вакцине становится все труднее вызывать достаточно сильный иммунный ответ. Каждый дополнительный валент означает увеличение количества белка-носителя, детоксифицированного дифтерийного токсина, который в итоге привлекает внимание большего количества Т-клеток CD4+, что неизбежно отнимает у них способность развивать вторичный иммунный ответ против соответствующих серотипов пневмококка и снижает эффективность вакцины.
Уместно провести параллель с приготовлением 20-ти разных бутербродов: с ветчиной, курицей, маслом и арахисовой пастой и т. п., притом что общим у них будет хлеб. Так вот, если съесть все эти бутерброды, случится переизбыток хлеба. Вакцины «Превенар 20» и «Вакснуванс» требуют от иммунной системы по сути съесть 20 и 15 бутербродов соответственно. Для нее это большая нагрузка, отвлекающая внимание от непосредственно пневмококковой защиты.
«Ваксайт» обратилась к элегантному решению. Используя платформу бесклеточного синтеза белка Xpress CF, лицензированную у «Сутро байофарма» (Sutro Biopharma), образовалась возможность точного выбора места расположения полисахаридных конъюгатов на белковом носителе посредством включения ненативных аминокислот (nnAA) в качестве якорей ковалентной конъюгации. Во-первых, существенно сократилось количество дифтерийного токсина, уводящего внимание иммунной системы в сторону от специфичного для заболевания антигена. Во-вторых, удалось избежать маскирующих участков на белке-носителе — в отличие от пневмококковых вакцин «Пфайзер» и «Мерк и Ко», в которых полисахариды конъюгированы случайным образом, закрывая некоторые первичные эпитопы T-клеток и снижая иммуногенный потенциал.
Ведущим вакцинным кандидатом «Ваксайт» является 24-валентная пневмококковая вакцина VAX-24, клиническое испытание которой намечено к запуску в первой половине 2022 года. В дальнейшем «Ваксайт» намеревается бросить силы на разработку VAX-XP, которая обеспечит защиту от не менее чем 30-ти серотипов S. pneumoniae.
«Инвентпрайз» (Inventprise), подпитываемый деньгами Фонда Билла и Мелинды Гейтс, занимается экспериментальной 25-валентной пневмококковой вакциной IVT-25. Фирменная технология масштабируемой конъюгации «Инвентпрайз» использует линкер гидразид-полиэтиленгликоль-гидразид, предназначенный для создания специфических, высокоиммуногенных и конъюгированных вакцин широкого спектра действия. Технология решает проблему сниженной иммуногенности, отмечаемую при использовании высоковалентных пневмококковых конъюгированных вакцин, и делает это за счет увеличения доступности антигенных полисахаридных эпитопов. Линкер также улучшает функцию носителя и подавляет иммунный ответ на него за счет стерического экранирования.
