Лечение болезни Паркинсона: ставка на альфа-синуклеин

Главное

Болезнью Паркинсона, вторым после болезни Альцгеймера самым распространенным нейродегенеративным заболеванием, страдают свыше 10 млн человек в мире.

Альфа-синуклеин, в изобилии представленный в головном мозге белок, чаще всего встречается на кончиках нейронов в специализированных структурах, называемых пресинаптическими терминалями, которые занимаются высвобождением химических мессенджеров (нейротрансмиттеров) из синаптических везикул. В случае патологических состояний, связанных с тельцами Леви (синуклеопатий), таких как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, множественная системная атрофия и болезнь Альцгеймера, альфа-синуклеиновые агрегаты предрасположены к образованию нерастворимых фибрилл, которые распространяются по нервной системе по мере прогрессирования заболевания и определяют нейродегенеративные изменения.

Фармакологические усилия борьбы с болезнью Паркинсона путем избавления от нейротоксичного альфа-синуклеина выглядят не особо впечатляющими с точки зрения терапевтической эффективности. Тем не менее игроки фармотрасли не сдаются.

ABL301

В январе 2022 года «Санофи» (Sanofi) приобрела у корейской «Эй-би-эл байо» (ABL Bio) мировую лицензию на экспериментальный препарат ABL301, предназначенный для лечения болезни Паркинсона.

Сделка предполагает выплату 75 млн долларов авансом и последующей суммы до 985 млн долларов по мере развития проекта, а также роялти от продаж готового лекарства.

Находящийся на доклинической стадии разработки ABL301 представляет собой биспецифическое моноклональное антитело, таргетированное на альфа-синуклеин и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R).

ABL301 с высокой аффинностью распознаёт патологические агрегаты альфа-синуклеина, обходя стороной его мономерные формы. Нацеливание на IGF1R, сделанное в рамках технологической платформы Grabody-B, позволяет ABL301 без проблем миновать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поскольку IGF1R высоко и относительно специфично экспрессирует на эндотелиальных клетках головного мозга, ABL301 проникает в мозг посредством рецептор-опосредованного трансцитоза (RMT).

Как утверждает «Эй-би-эл», ее ABL301 характеризуется рядом выгодных преимуществ перед другими моноклональными антителами, которые разрабатывают другие игроки фармотрасли. Во-первых, биологические лекарственные препараты конкурентов весьма плохо проникают через ГЭБ: в головном мозге обнаруживается приблизительно 0,1–0,2% таких антител.

Во-вторых, биопрепараты соперников фактически без особого разбора связывают агрегированные и мономерные формы альфа-синуклеина, хотя именно первые вовлечены в патофизиологические каскады при болезни Паркинсона.

В-третьих, ABL301 располагает двойным механизмом действия: содействие фагоцитозу внеклеточного альфа-синуклеина микроглиальными клетками и подавление прионоподобного распространения альфа-синуклеина от клетки к клетке. Антитела конкурентов в основном осуществляют только второе.

UCB0599 и UCB7853

В декабре 2021 года «Новартис» (Novartis) и бельгийская «ЮСиБи» (UCB) договорились о совместной разработке и коммерциализации двух лекарственных препаратов, предназначенных для лечения болезни Паркинсона.

По условиям соглашения,«ЮСиБи» получит от «Новартис» авансом 150 млн долларов и последующие выплаты на сумму до 1,5 млрд долларов по мере прохождения определенных этапов развития экспериментальных проектов. В случае коммерциализации готовых лекарств доходы будут делиться территориально: «ЮСиБи» займется их реализацией в Европе и Японии, «Новартис» — в США и других странах.

Партнерство касается двух препаратов-кандидатов, нацеленных на белок альфа-синуклеин.

Низкомолекулярный UCB0599 (NPT-200-11), который «ЮСиБи» в 2014 году лицензировала у «Ньюропор терапис» (Neuropore Therapies), ингибирует агрегацию альфа-синуклеина. UCB0599, будучи циклической пептидомиметической молекулой, является соединением второго поколения, оптимизированным для пероральной биодоступности и прохождения через гематоэнцефалический барьер.

UCB0599, который взаимодействует с C-концевым доменом альфа-синуклеина и предотвращает его связывание с мембранами с дальнейшей олигомеризацией в них, in vitro сдерживает агрегацию альфа-синуклеина, а на трансгенных мышиных моделях нормализует нейронные и воспалительные маркеры, устраняет моторный дефицит, ослабляет кортикальную альфа-синуклеиновую патологию и астроглиоз, нормализует уровень стриарного дофаминового транспортера.

В декабре 2020 года «ЮСиБи» приступила к 18-месячному клиническому исследованию NCT04658186 фазы II (рандомизированному, двойному слепому, плацебо-контролируемому, многоцентровому, международному), проверяющему терапевтическую эффективность UCB0599 среди пациентов в возрасте 40 лет и старше с болезнью Паркинсона на ранней стадии.

UCB7853 — моноклональное антитело против альфа-синуклеина, подавляющее его внеклеточное распространение.

В декабре 2020 года было запущено клиническое исследование NCT04651153 фазы I, оценивающее различные внутривенные дозы UCB7853 с позиций безопасности, переносимости и фармакокинетики — среди здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона на легко-умеренной стадии.

Как утверждается, UCB0599 и UCB7853 органично дополнят друг друга в задаче замедления прогрессирования болезни Паркинсона: первый препарат показан на ранних ее стадиях, второй подходит при более запущенных состояниях.

Прасинезумаб

Ирландская «Проутина» (Prothena) совместно с «Рош» (Roche) доводит до ума моноклональное антитело прасинезумаб (prasinezumab, RG7935, PRX002) против агрегированного альфа-синуклеина. Но результаты пока не впечатляют.

Клиническое испытание PASADENA (NCT03100149) фазы II, организованное среди пациентов с недавно диагностированной болезнью Паркинсона и не придерживающихся заместительной дофаминой терапии, не смогло обеспечить выход к первичной конечной точке, заявленной улучшением общего балла по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания.

Однако затем выяснилось, что улучшения всё же есть, и они связаны с моторными функциями: прасинезумаб на 35% относительно плацебо сдержал прогрессирование двигательных нарушений, такие как замедленность движений (брадикинезия), тремор, ригидность, нестабильность походки.

В мае 2021 года было запущено клиническое исследование PADOVA (NCT04777331) фазы IIb, проверяющее, насколько хорошо прасинезумаб сдерживает процесс ухудшения моторных функций у пациентов с болезнью Паркинсона в более запущенной, чем в PASADENA, форме.

Цинпанемаб

Ничего не получилось у «Байоджен» (Biogen) с моноклональным антителом цинпанемаб (cinpanemab, BIIB054), лицензированным у швейцарской «Ньюримьюн» (Neurimmune) и таргетированным против агрегатов альфа-синуклеина. Хотя в отрасли считалось, что этот препарат наиболее совершенный с технической точки зрения. В клиническом испытании SPARK (NCT03318523) фазы II цинпанемаб не обеспечил каких-либо значимых улучшений по шкале MDS-UPDRS. В феврале 2021 года дальнейшая разработка цинпанемаба была прекращена.

ABBV-0805

В руках «ЭббВи» (AbbVie) есть гуманизированное моноклональное антитело ABBV-0805 (BAN0805), лицензированное у шведской «Байоарктик» (BioArctic) и связывающее олигомерные и протофибриллярные формы альфа-синуклеина различных конформаций с пикомолярной аффинностью.

ABBV-0805 характеризуется очень высокой (100 тыс. раз) селективностью связывания агрегированного альфа-синуклеина относительно его мономерных форм. Для сравнения: сродство прасинезумаба (prasinezumab, RG7935, PRX002) и цинпанемаба (cinpanemab, BIIB054), за которыми стоят «Рош» (Roche)/«Проутина» (Prothena) и «Байоджен» (Biogen)/«Ньюримьюн» (Neurimmune), к агрегированному альфа-синуклеину соответственно в 400 и 800 раз выше, чем к мономерному.

Учитывая высокий уровень физиологических мономеров альфа-синуклеина в крови, важно минимизировать его связывание, во-первых, во избежание периферической секвестрации антитела в плазме, чтобы его большее количество достигло своих мишеней в головном мозге, и, во-вторых, для улучшенного профиля безопасности и сниженной терапевтической дозы.

Впрочем, будущее ABBV-0805 пока туманно, поскольку в июле 2020 года «ЭббВи» по стратегическим причинам остановила соответствующее клиническое испытание NCT04127695 фазы I.

PD01A

Несмотря на скудные успехи игроков «Большой фармы», швейцарская «ЭйСи имьюн» (AC Immune) верит в разумность гипотезы альфа-синуклеина: для этого у австрийской «Аффирис» (AFFiRiS) была куплена PD01A — активная вакцина против альфа-синуклеина.

Иммуноген в составе PD01A представляет собой пептид из восьми аминокислот (PD01), который имитирует эпитоп в C-концевой области человеческого альфа-синуклеина, но с другой аминокислотной последовательностью. Пептид конъюгирован с белком-носителем гемоцианином лимфы улитки (KLH) и адсорбирован на адъюванте гидроксида алюминия. Вакцина PD01A разработана таким образом, чтобы стимулировать В-клеточный антительный ответ, но обходить аутореактивную мобилизацию Т-клеток, которая может вызвать ненужные нейровоспалительные реакции.

Активная иммунизация при помощи PD01A генерирует антитела, которые избирательно распознают агрегаты альфа-синуклеина с гораздо меньшим сродством к его мономерным формам и без реактивности к бета-синуклеину. Белок-носитель обеспечивает необходимые эпитопы Т-хелперов для индукции длительного и усиленного ответа антител, тогда как антигенный компонент (PD01) действует исключительно как В-клеточный эпитоп и отвечает за специфичность гуморального иммунного ответа.

«ЭйСи» готовится к запуску клинического испытания фазы II, которое изучит экспериментальную вакцину ACI-7104 (оптимизированную формуляцию PD01) среди пациентов с болезнью Паркинсона на начальной стадии.

Anle138b

Немецкая «Модаг» (Modag) обкатывает низкомолекулярный anle138b, связывающий олигомерный альфа-синуклеин. Клиническое испытание NCT04685265 фазы Ib, запланированное к завершению летом 2022 года, проверяет назначение различных доз anle138b пациентам с легко-умеренной болезнью Паркинсона.

В конце октября 2021 года к проекту anle138b подключилась «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries), пожелавшая обзавестись мировыми правами на этот препарат-кандидат. Партнерство также касается sery433 — пролекарства anle138b, разработанного с прицелом повышения его биодоступности.

Пероральный низкомолекулярный anle138b, эффективно преодолевающий гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), специфически и с наномолярной аффинностью связывает токсичные олигомерные структуры внутриклеточного альфа-синуклеина, что приводит к их растворению и предотвращению образования новых олигомеров.

Поскольку anle138b разрушает преамилоидные олигомеры и нарушает рост фибрилл, это приводит, в сочетании с механизмами клеточного клиренса, к уменьшению количества отложенных амилоидных фибрилл. anle138b не является разрушителем фибрилл, что важно, так как их фрагментация усиливает прионоподобное распространение токсичных белков и прогрессирование болезни за счет образования большего количества частиц, способных привлекать мономеры путем неправильного фолдинга.

Anle138b, будучи дифенилпиразольным соединением, подавляет образование олигомеров альфа-синуклеина и прионного белка. На различных мышиных моделях синуклеопатий и болезни Паркинсона anle138b препятствовал накоплению олигомеров и дегенерации нейронов, улучшил функцию дофаминовых нейронов и моторные функции, сдержал прогрессирование заболевания, причем даже после клинической манифестации болезни Паркинсона.

Утверждается также, что поскольку патологические олигомеры при нейродегенеративных заболеваниях имеют общие структурные особенности, хотя основной белковый компонент специфичен для каждой болезни, а anle138b модулирует образование олигомеров путем воздействия на структурно-зависимые эпитопы, эта молекула, не исключено, может найти себя в лечении различных патологий, связанных с агрегацией белков.

На мышиных моделях множественной системной атрофии (МСА) anle138b снизил количество олигомеров альфа-синуклеина, сохранил дофаминергические нейроны и улучшил ходьбу, сдержал нейродегенерацию в черном веществе и уменьшил микроглиальную активацию . На модели, имитирующей более тяжелой форму МСА, anle138b несколько улучшил двигательные навыки, но существенно не повлиял на нейродегенерацию или накопление альфа-синуклеина.

На мышиных моделях тау-патологии anle138b уменьшил потерю нейронов, улучшил когнитивные способности и продлил выживаемость, причем даже у старых мышей anle138b обратил вспять нарушения конечного метаболизма глюкозы в головном мозге.

На мышиной модели болезни Альцгеймера Anle138b восстановил синаптическую пластичность гиппокампа и память.

Бунтанетап

Интересным видится подход «Анновис байо» (Annovis Bio): ее низкомолекулярный препарат-кандидат бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), нацелен сразу на три нейротоксичных белка — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок. Все они нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.

Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

Бунтанетап действует сразу на три нейротоксичных белка, ответственных за нейродегенеративные нарушения, — бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок.

На волне клинических успехов бунтанетапа «Анновис» намеревается организовать его клиническое исследование фазы III среди пациентов с болезнью Паркинсона на ранних стадиях, демонстрирующих симптомы, но еще не принимающих каких-либо противопаркинсонических медикаментов.

Амброксол

Амброксол (ambroxol) —муколитическое лекарственное средство и основной ингредиент ряда безрецептурных противокашлевых препаратов.

Интерес к изучению амброксола в лечении болезни Паркинсона обусловлен его активностью в качестве молекулярного шаперона для лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы (GCase): мутации с потерей функции в гене GCase (GBA1) ассоциированы с повышенным в 20–30 раз риском развития болезни Паркинсона, причем с более ранним началом и ускоренными когнитивными и моторными ухудшениями.

Активность бета-глюкоцереброзидазы и альфа-синуклеина связаны между собой: дефицит GCase вызывает патологическое накопление альфа-синуклеина в клеточных культурах, а сверхэкспрессия GCase в головном мозге ослабляет патологию и дефицит памяти в мышиной модели синуклеинопатии. Активность GCase снижена при идиопатической болезни Паркинсона без мутаций GBA1, снижение активности GCase коррелирует с более ранним началом заболевания и ухудшением когнитивных и немоторных симптомов. Мутации GBA1 были первоначально идентифицированы как причина паркинсонизма при болезни Гоше — лизосомальном заболевании, характеризующемся накоплением сфинголипидов и в некоторых случаях патологией альфа-синуклеина.

В клетках, полученных от пациентов с болезнью Гоше или болезнью Паркинсона, амброксол стабилизировал мутантную GCase и способствовал ее перемещению из эндоплазматического ретикулума (ER) в лизосомы, повышая уровень белка, активность фермента и функцию лизосом. У мух с мутациями GCH1 амброксол усиливал активность GCase, снижал стресс ER и защищал двигательную функцию.

У мышей дикого типа и мышей с мутацией GCH1 амброксол индуцировал активность GCase в головном мозге, а у мышей, сверхэкспрессирующих человеческий альфа-синуклеин, снижал общее количество и уровень фосфорилированного альфа-синуклеина. В мышиной модели бокового амиотрофического склероза амброксол улучшал двигательную функцию и продлевал выживаемость.

У здоровых нечеловекообразных приматов ежедневный прием амброксола усиливал активность GCase в головном мозге.

Клиническое испытание AiM-PD (NCT02941822) фазы II, проведенное Университетским колледжем Лондона, продемонстрировало, что ежедневные 1260 мг амброксола (многократно увеличенная доза, применяемая при кашле), назначаемые в течение пяти месяцев, способствовали улучшению показателей по шкале MDS-UPDRS (в особенности моторных функций) у пациентов с болезнью Паркинсона умеренной тяжести.

Лоусоновский научно-исследовательский институт здоровья осуществляет клиническую проверку NCT02914366 фазы II на предмет того, сможет ли амброксол улучшить когнитивные и моторные симптомы при деменции на фоне болезни Паркинсона.

Анализ реальных данных пациентов с болезнь Гоше, в том числе страдающих болезнью Паркинсона на ее фоне, которые принимали амброксол, подтвердил оказываемые им благотворные эффекты, проявляющиеся стабилизацией или улучшением неврологического статуса, увеличением физической активности, снижением утомляемости.

Векторизированные антитела

Интересную идею продвигает «Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics), придумавшая решение проблемы доставки в головной мозг необходимого количества антител, связывающих патологические белки, в том числе альфа-синуклеин. «Вояджер» занялась вопросом обхождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), препятствующего проникновению крупных лекарственных молекул. Да, можно осуществлять частые системные инъекции антител, но это не выход, поскольку высока вероятность побочных реакций.

Принцип так называемых векторизированных антител следующий: конструируется аденоассоциированный вирусный вектор (AAV), который несет определенные генетические инструкции, кодирующие нужное моноклональное антитело, синтез которого осуществляется самим организмом прямиком в головном мозге. Заявлено, что однократной внутривенной инъекции AAV-препарата окажется достаточно для оказания должного терапевтического эффекта очень продолжительное время — возможно, пожизненно. Объясняется это тем, что клетками-мишенями в центральной нервной системы в данном случае являются нейроны, долгоживущие и неделящиеся.

Всё бы ничего, но в августе 2020 года «ЭббВи» (AbbVie) разорвала с «Вояджер» партнерское соглашение по векторизированным антителам против нейродегенеративных заболеваний.