Под микросателлитной нестабильностью (MSI) понимается генетическая гипермутабельность (предрасположенность к мутациям) по причине того, что работа системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR) нарушена или недостаточна (dMMR). Система MMR необходима для распознавания и исправления ошибочных вставок и делеций и неправильного включения оснований, возникающих во время репликации и рекомбинации ДНК, а также исправления некоторых форм повреждения ДНК. [1] [2] [3]

Причиной dMMR является либо наследственная мутация (синдром Линча) в генах, кодирующих MMR-белки (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), либо спорадическое метилирование промотора MLH1 без генетической мутации. [4] [5]

Микросателлитные фрагменты (повторяющиеся последовательности ДНК) особенно чувствительны к полимеразным ошибкам, которые возникают спонтанно в ходе репликации ДНК и которые не были исправлены из-за dMMR. И потому микросателлитные фрагменты служат для диагностического выявления наличия MSI, являющегося молекулярным (фенотипическим) отражением того, что MMR-система в целом функционирует некорректно. Если ошибок много (частота точечных мутаций увеличена в 100–1000 раз), следует говорить о высокочастотной микросателлитной нестабильности (MSI-H).

Опухоли в статусе MSI-H/dMMR экспрессируют большое количество неоантигенов (с попутным увеличением количества PD-1-положительных инфильтрирующих опухоль лимфоцитов [TIL] и PD-L1-положительных интраэпителиальных и перитуморальных иммунных клеток), и потому являются иммуногенными. Соответственно вполне себе подходят под иммуноонкологическое лечение блокаторами PD-(L)1. [6]

«Мосмедпрепараты»

Чаще всего MSI-H/dMMR отмечается при карциноме эндометрия (в 30% случаев), карциноме толстой кишки (20%), аденокарциноме желудка (20%). [7] [8] Однако при метастатическом поражении встречаемость снижается: к примеру, только 5% случаев метастатического колоректального рака характеризуются наличием MSI-H/dMMR. [9]

Прогностическая значимость MSI-H/dMMR зависит от стадии заболевания. Так, пациенты с локализованным, хирургически резецированным колоректальным раком с MSI-H/dMMR имеют благоприятный прогноз по сравнению с колоректальным раком с микросателлитной стабильностью (MSS). Между тем указанный благоприятный эффект не сохраняется у пациентов с метастатическим заболеванием. [7]

Поскольку микросателлитная нестабильность тесно ассоциирована с развитием различных типов рака, это дало веские основания на то, чтобы в мае 2017 года одобрить «Китруду» для лечения любых солидных опухолей с MSI-H/dMMR. На тот момент пембролизумаб стал первым в мире противораковым лекарственным препаратом, который был разрешен для лечения неоперабельных или метастатических онкологических заболеваний вне зависимости от их анатомической локализации.

К слову, чуть позже, в июне 2010 года, «Китруда» подключил лечение любых неоперабельных или метастатических солидных опухолей, характеризующихся высокой мутационной нагрузкой (TMB-H), определяемой как более чем 10 мутаций на мегабазу.

Следует понимать, что, во-первых, TMB-H встречается значительно чаще, чем MSI-H, и, во-вторых, подавляющее большинство пациентов с MSI-H также имеют TMB-H, однако, напротив, у большинства пациентов с TMB-H нет MSI-H. Другими словами, в выборе персонализированного лечения следует учитывать оба биомаркера, TMB-H и MSI-H, ввиду их эквивалентной прогностической ценности и значимости в контексте ответа на иммунотерапию, так как оба ассоциированы с повышенной экспрессией неоантигенов. [10]

Важная информация
Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.
Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.
Синонимы:
MSI-H, dMMR
« Назад к справочнику

Роман Дмитриев, Татьяна фон Ройсс, Юлия Стрельцова, Алексей Губарев

Эксперты R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация об экспертах и их контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.