Главное
«Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) в очередной раз расширил спектр показаний, получив одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на монотерапию взрослых и детей с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями, характеризующимися высокой мутационной нагрузкой (TMB-H), определяемой как более чем 10 мутаций на мегабазу. Заболевание должно прогрессировать после предшествовавшего лечения и не располагать иными удовлетворительными вариантами терапии. Подчеркивается ограничение: безопасность и эффективность «Китруды» не были проверены в терапии онкологических заболеваний с TMB-H, затрагивающих центральную нервную систему у детей.
Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть этому блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) еще предстоит подтвердить собственную безоговорочную эффективность.
Три года назад, в мае 2017-го, «Китруда» стал первым в мире противораковым лекарственным препаратом, который был дозволен для терапии неоперабельных или метастатических онкологических заболеваний вне зависимости от их анатомической локализации: для лечения любых солидных опухолей с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR), столкнувшихся с прогрессированием после предшествовавшей терапии или при отсутствии иных вариантов лечения.
Сейчас помимо «Китруды» на мировом рынке присутствуют два лекарства, разрешенные для применения вне зависимости от тканевого местоположения злокачественного новообразования. В ноябре 2018 года и августе 2019-го FDA включило зеленый свет препаратам «Витракви» (Vitrakvi, ларотректиниб) и «Розлитрек» (Rozlytrek, энтректиниб), подготовленным соответственно «Локсо онколоджи» (Loxo Oncology) и «Рош» (Roche). Они ориентированы на лечение любых неоперабельных распространенных солидных опухолей со слияниями генов NTRK.
Что такое опухолевая мутационная нагрузка
Появление иммуноонкологических лекарственных средств решительным образом поменяло парадигму терапии раковых заболеваний. Так, ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), такие как блокаторы PD-(L)1 или CTLA-4, представляют собой препараты, обращающиеся к собственной иммунной системе пациента в целях ее активации для борьбы с опухолевыми клетками. ИИКТ надежно себя зарекомендовали в лечении солидных опухолей, поражающих легкие, мочевой пузырь, органы головы и шеи. Они успешно применяются против меланомы, классической лимфомы Ходжкина и других онкопатологий. Впрочем, говорить о панацее пока не приходится: на иммунотерапию отвечают далеко не все пациенты.
Как установлено, существует прямая связь между большим числом мутаций в опухолях и усиленной иммунной реакцией на них. Другими словами, чем выше опухолевая мутационная нагрузка, тем предположительно сильнее терапевтическая эффективность ИИКТ.
Опухолевая мутационная нагрузка (TMB) — общее количество несинонимичных мутаций в экзоме опухоли. Поскольку раковые клетки генетически нестабильны, они предрасположены к соматическим (приобретенным) мутациям, зачастую приводящим к экспрессии неоантигенов, которые порождают большое число ненормальных белков и которые не подпадают под критерии иммунологической толерантности. Появление неоантигенов не обязательно коррелирует с высокой пропорцией соматических мутаций, хотя это и увеличивает вероятность их экспрессии. Презентация опухолеспецифических неоантигенов на молекулах главного комплекса гистосовместимости имеет важное значение для распознавания опухолей T-клетками: чем больше неоантигенов, тем сильнее опухоль становится иммуногенной, что приводит к повышенному количеству инфильтрирующих опухоль иммунных клеток. В результате такие опухоли успешнее подвергаются иммуноопосредованному уничтожению.
Три года назад «Китруда», как уже упоминалось, обзавелся регуляторным одобрением в терапии любых солидных опухолей со статусом MSI-H или dMMR. Но последние являются лишь подмножеством опухолей с высоким уровнем TMB — таковой может быть обусловлен рядом иных мутагенных факторов. Опять же, широкая доступность тестирования на TMB появилась относительно недавно — благодаря массовому внедрению технологии секвенирования нового поколения (NGS).
Опухоленезависимая эффективность «Китруды»
Клиническое исследование KEYNOTE-158 (NCT02628067) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов (n=1395), с ранее леченными неоперабельными и/или метастатическими солидными опухолями, которые прогрессировали после стандартной терапии.
Участникам назначали пембролизумаб, проверяя опухолевый статус каждые 9 недель в течение первых 12 месяцев, а затем каждые 12 недель.
В анализ эффективности терапии попали 1050 пациентов, из которых для 790 человек были доступны образцы тканей, необходимые для оценки. Солидные опухоли были представлены следующими типами: мелкоклеточный рак легкого, рак шейки матки, рак эндометрия, рак анального канала, рак вульвы, нейроэндокринные опухоли, рак слюнной железы, рак щитовидной железы, мезотелиома.
13% больных (n=102/790) из вышеуказанного числа располагали опухолями с высокой (≥10 мутаций на мегабазу) мутационной нагрузкой (TMB-H). Изначальные их характеристики: медиана возраста 61 год (27–80), 34% в возрасте 65 лет и старше, 34% мужчин, 56% прошли минимум две линии терапии.
По прошествии медианных 37,1 месяца наблюдений частота общего ответа (ORR) среди данной подгруппы испытуемых вышла к 29% (95% ДИ: 21–39), включая 4% полных ответов (CR) и 25% частичных ответов (PR). Медиана длительности ответа (DoR) так не и была достигнута (2,2+ — 34,8+ месяца).
Для сравнения: среди участников (n=688) без статуса TMB-H показатель ORR составил скромных 6% (95% ДИ: 5–8), в том числе 2% CR и 5% PR, а медиана DoR оказалась равной 33,1 месяца (4,0 — 35,7+).
По завершении наблюдений скончались 68% и 78% испытуемых в подгруппах высокой и невысокой опухолевой мутационной нагрузки: медиана общей выживаемости (OS) зафиксировалась на 11,7 месяца (95% ДИ: 9,1–19,1) и 12,8 месяца (95% ДИ: 11,1–14,1). При этом на протяжении одного, двух и трех лет в живых оставались соответственно 50% и 51%, 34% и 30%, 32% и 22% пациентов.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) остановилась на 2,1 месяца (95% ДИ: 2,1–4,1) и 2,1 месяца (95% ДИ: 2,1–2,2). Показатель PFS в течение одного и двух лет оказался справедливым для 26% и 13%, 22% и 7% больных.
Что примечательно, опухолевая мутационная нагрузка не была ассоциирована со статусом экспрессии PD-L1 (CPS≥1 и CPS<1): ни в общей популяции (p=0,18), ни среди ответивших на лечение пациентов (p=0,07), ни среди не отреагировавших на терапию (p=0,15).
Комментарии
Могло бы показаться, что терапевтическая эффективность «Китруды», продемонстрированная в ходе лечения раковых заболеваний с высокой опухолевой мутационной нагрузкой, весьма скромна. Но если внимательно присмотреться к кривым показателей OS и PFS, становится ясно, что целительная сила пембролизумаба носит отложенный характер, проявляясь с течением времени, что отражается явным и устойчивым расхождением между кривыми.
Объяснить это, впрочем, можно тем, что в исследование попало большое число больных с мелкоклеточным раком легкого и раком шейки матки, которые равно как характеризуются быстротечностью, плохим прогнозом и высокой терапевтической резистентностью, так и очень часто несут высокую опухолевую мутационную нагрузку. Другими словами, они «подпортили» картину, определив короткую выживаемость без прогрессирования и раннюю смерть участников.
Опять же, гетерогенность выборки пациентов (которых, к слову, не так много), различия в предшествовавших линиях (и их числе) терапии, разница в прогностических факторах для отдельных типов солидных опухолей — всё это осложняет интерпретацию собранных результатов.
При любом раскладе уже понятно, что от иммуноонкологического лечения выигрывают пациенты с высоким показателем TMB, который, кстати, не зависит от прочих биомаркеров, включая MSI-H или PD-L1. Однако следует четко понимать, что TMB не является показателем, который уместно использовать для прогнозирования клинических исходов — он, скорее, предиктивный биомаркер, указывающий на вероятность ответа на назначение какого-либо ИИКТ, например «Китруды». Ну а последний в данном случае располагает потенциалом благоприятного влияния на общее клиническое течение заболевания.
Как бы то ни было, медицина становится всё более персонализированной, учитывающей особенности болезни каждого конкретного пациента.
