ПРОБЛЕМА РЕПРОДУКТИВНОГО ДОЛГОЛЕТИЯ ЖЕНЩИН
И если за последние два столетия продолжительность жизни человека более чем удвоилась, этого никак нельзя сказать о женской репродуктивности. Возраст, при котором фертильность (способность зачать, выносить и родить потомство) начинает снижаться и наступает менопауза, практически не изменился. Климакс, который сопровождается сильнейшими эндокринными изменениями с тремя десятками удручающих симптомов, приводит к ухудшению общего состояния здоровья и вызывает проблемы, связанные со старостью и немощностью [1].
От прекращения менструального цикла страдает большинство женщин: они сталкиваются с нарушениями сна и сексуальной функции, психическими и когнитивными проблемами — всё это может продолжаться годами. Да, женщины в среднем живут дольше, но качество менопаузальной жизни вряд ли можно назвать достойным, ведь резко возрастают риски рака груди, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, остеопороза, болезни Альцгеймера [2] [3].
Согласно опросам, приблизительно половина женщин, вступивших в период менопаузы, не были готовы к таким ее проявлениям, как приливы, проблемы со сном, ночная потливость, спутанность сознания, депрессия, тревога и стресс — всё это отрицательно влияет на производительность труда. Почти все респонденты выразили желание большей осведомленности о проблеме климакса [4] [5] [6].
Исторически сложилось так, что в медицине принято считать, будто определенная доля женских страданий является нормой, и потому наука не предпринимает каких-либо серьезных и масштабных усилий для их облегчения. Налицо пример пренебрежения и сегрегации.
На протяжении большей части современной медицинской истории человечества окончание репродуктивного возраста женщины считалось чудачеством природы. Хуже того, современные культурные стереотипы изображают постменопаузальных женщин как сексуально нежелательных и слабых. В американском фильме «Секс в большом городе 2» (Sex and the City 2) Саманта Джонс (Samantha Jones), героиня актрисы Ким Кэтролл (Kim Cattrall), прибегает к помощи различных таблеток, пластырей и гормональных препаратов, чтобы замедлить свой путь к потере сексуальности. В британском ситкоме «Красиво жить не запретишь» (Absolutely Fabulous) разговоры о всех ужасных симптомах климакса настолько ненавистны главным героиням, что им требуется анонимная группа поддержки. Исторически постменопаузальная женщина часто изображалась как некое сочетание мистического, чудовищного и смертоносного. В викторианскую эпоху врачи считали, что менопауза делает женщин безумными. Тех, кто страдал от заметных симптомов, могли запереть в психушке. Иногда врачи полностью удаляли яичники, полагая, что если они больше не функционируют, значит, больны. Зачастую такая операция лишь усугубляла симптомы.
«Когда речь заходит о старении яичников, некоторые из фундаментальных механизмов по-прежнему непонятны. К примеру, когда женщине исполняется 30 лет, скорость старения яичников резко ускоряется. Почему так происходит? А примордиальные фолликулы, похоже, остаются в неком спящем состоянии, пока не придет их черед созревать. Что их активирует? Всё это — словно черный ящик. Мы не понимаем самых элементарных вещей о том, как работает эта система».
Дженнифер Гаррисон (Jennifer Garrison), нейробиолог из Института Бака по исследованию старения (Buck Institute for Research on Aging, Buck, Новато, шт. Калифорния, США).
Что говорить, если из-за давних гендерных предубеждений в медицине включение женщин в клинические испытания в США стало обязательным только с 1993 года [7], а на изучение так называемых женских болезней по-прежнему выделяется решительно недостаточно средств [8].
Яичники, будучи важнейшей частью женской репродуктивной системы, — это нечто большее, чем просто рождение ребенка: они связаны практически со всеми аспектами здоровья женщины. Яичники стареют где-то в пять раз быстрее, чем любой другой орган. Нынешние социальные и экономические реалии таковы, что женщины зачастую предпочитают создавать семьи и заводить детей в зрелом возрасте. Однако когда наступает долгожданный момент, яичники подводят. Так, к 30 годам женщина теряет приблизительно 92% ооцитов из изначального миллиона–двух, к 40 годам у нее остается 3% таковых [9]. Асинхронное старение яичников приводит к тому, что менопауза наступает тогда, когда женщина еще относительно молода и здорова.
«Совсем немногие понимают, что менопауза бывает только у людей и пяти видов китообразных (белуха, нарвал, косатка, малая косатка, короткоплавниковая гринда) — так что это не эволюционный императив, а странная и разочаровывающая реальность. К примеру, слоны, которые могут жить до семидесяти лет, способны забеременеть и родить ребенка на шестом десятке лет. Ни одна из биологических теорий пока не в силах досконально объяснить данный феномен. Большинство людей также не знают, что возраст наступления менопаузы оказывает прогностическое влияние на продолжительность здоровой жизни женщины и что, если его отсрочить, можно продлить эту здоровую и полную сил жизнь».
Дина Эмера (Deena Emera), эволюционный генетик, старший научный сотрудник Глобального консорциума по репродуктивному долголетию и равенству (Global Consortium for Reproductive Longevity & Equality, GCRLE) при Институте Бака по исследованию старения (Buck Institute for Research on Aging, Buck, Новато, шт. Калифорния, США), автор книги «Женщина. Эволюционный взгляд на то, как и почему появилась женская форма» (A Brief History of the Female Body: An Evolutionary Look at How and Why the Female Form Came to Be).
Расхожая заместительная гормональная терапия, широко применяемая для облегчения симптомов климакса, проблему старения яичников не решает.
Разумеется, в контексте заведения потомства вполне можно прибегнуть к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). Но эта дорогостоящая и инвазивная процедура, впервые проведенная в 1978 году, характеризуется скромными показателями успеха, которые резко падают буквально с каждым годом репродуктивного возраста. Так, согласным обобщенным данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) за 2022 год, если возраст женщины не превышает 35 лет, вероятность родить ребенка после ЭКО составляет 41%, тогда как в возрасте 38–40 лет — уже 18%, а в возрасте 41–42 года — лишь 9% [10]. В целом в среднем 80% ооцитов оказываются незрелыми, и потому не могут быть использованы.
С учетом, во-первых, совершенно незакрытого масштабного рынка фертильности, в 2021 году оценивавшегося в 18 млрд долларов [11], а в 2023-м расширившегося до 47 млрд долларов [12], на фоне роста общей продолжительности жизни и, во-вторых, всё чаще звучащим мнением, что менопауза — заболевание, поддающееся лечению [13], оптимистичный интерес инвесторов к соответствующим биотехнологическим начинаниями будет только усиливаться.
В середине марта 2024 года Белый дом объявил о новой инициативе по охране женского здоровья, направленной на исследовательский вопрос: что будет, если отсрочить менопаузу и все связанные с ней риски для здоровья? [14] [15] [16]
«Яичники — единственный орган человека, который когда-нибудь, но обязательно откажет. Это просто дико, но мы смирились с этим. Именно укороченный срок жизни яичников делает их столь привлекательным объектом для исследований. Продление функции яичников и согласование продолжительности их жизнеспособности с продолжительностью жизни других органов изменит очень многое».
Рене Вегржин (Renee Wegrzyn), директор Агентства перспективных исследовательских проектов в области здравоохранения (ARPA-H).
OVIVA THERAPEUTICS
Биотехнологический стартап «Овива терапьютикс» (Oviva Therapeutics), в середине мая 2022 года получивший посевное финансирование в размере 11,5 млн долларов [1], нацелен на создание терапевтического решения, которое делает овуляционный период возможным на протяжении всей жизни женщины. Отсрочивание менопаузы продлит не только фертильность, но и молодость и здоровье. Для этого следует максимально замедлить старение яичников, сохранив в них запас жизнеспособных яйцеклеток, и тем самым поддержать беспроблемный менструальный цикл.
Несмотря на отсутствие досконального понимания того, что вызывает менопаузу, «Овива» уверена, что ее пусковым механизмом являются гормональные изменения, происходящие с истощением резерва яйцеклеток. Непонятно, однако, почему эти изменения приводят к риску старения всего организма.
«Является ли яичник просто маркером общего состояния здоровья? Или же яичник не справляется со своими функциями и вызывает ухудшение здоровья? Это открытый вопрос, аналогичный тому, что появилось первым, курица или яйцо».
Стефани Фобион (Stephanie Faubion), медицинский директор Общества по изучению менопаузы (Menopause Society, Пеппер-Пайк, шт. Огайо, США).
Терапевтической мишенью «Овива» выбран антимюллеров гормон.
Антимюллеров гормон (антимюллеровский гормон, AMH), также известный как мюллерова ингибирующая субстанция (MIS), представляет собой гликопротеиновый гормон, который вырабатывают гранулёзные клетки яичников и клетки Сертоли яичек и который ограничивает процессы чрезмерного роста в репродуктивных органах женского и мужского организмов [2].
Антимюллеров гормон, играющий важнейшую роль в регулировании истощения овариального резерва, вырабатывается клетками растущих фолликулов в яичнике. Фолликулы — это фундаментальная единица, лежащая в основе функции яичников, и каждый фолликул содержит одну яйцеклетку и отвечает за выработку многих гормонов, включая AMH. Поскольку этот гормон действует на самом раннем этапе фолликулогенеза, открывается возможность воздействовать на сам овариальный резерв.
Одни опыты на мышах показали, что повышение уровня AMH уменьшает количество первичных, вторичных и антральных фолликулов без уменьшения количества примордиальных фолликулов, что указывает на блокаду активации последних. Мыши становились стерильными и ацикличными, но сохраняли выработку стероидных половых гормонов [3]. Другие эксперименты на мышиной модели с пониженным овариальным резервом, установили, что применение режима супервовуляции, комбинирующего AMH и гонадотропин, привело к двукратному увеличению выхода яйцеклеток [4]. Генная терапия, реализованная однократным введением аденоассоциированного вирусного вектора, доставляющего трансген AMH (fcMISv2), обеспечила длительное, устойчивое и безопасное подавление фолликулогенеза с соответствующей эффективной контрацепцией у домашних кошек [5].
Обратимое замедление фолликулогенеза открывает новые перспективы для женской репродуктивности, связанные с надежной контрацепцией, улучшением положительных результатов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), защитой овариального резерва ооцитов во время химиотерапии (во всяком случае в целях если не защиты фертильности, то хотя бы сохранения нормального циклического гормонального фона яичников), продлением молодости женщины и ее способности женщины к зачатию. К примеру, можно представить женщину, которая принимает контрацептивы на основе AMH на протяжении 10 лет, а затем, когда она прекращает лекарственную контрацепцию, у нее яичники 20-летней, а не 30-летней.
«Система здравоохранения упускает из виду здоровье женщин — и в первую очередь менопаузу. А ведь она рано или поздно наступает у половины населения планеты, вызывая ряд негативных последствий для здоровья, включая повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, потерю плотности костной ткани, иммунную дисфункцию, снижение нейрокогнитивного здоровья и множество других недугов. Мы хотим создать первые в своем классе терапевтические средства, улучшающие работу яичников и предотвращающие их старение. Благодаря этому мы надеемся вернуть женщинам по всему миру долгие годы здоровья и работоспособности».
Патрисия Донахью (Patricia Donahoe), соучредитель и научный консультант «Овива терапьютикс» (Oviva Therapeutics).
Препарат-кандидат CAM-7520, находящийся на доклинической стадии разработки, представляет собой рекомбинантную версию AMH и направлен на сдерживание фолликулогенеза — процесса, в ходе которого находящиеся в яичнике фолликулы (каждый из них содержит одну яйцеклетку) созревают и в конечном итоге овулируют (процесс выход яйцеклетки из яичника в фаллопиеву трубу в результате разрыва зрелого фолликула). Это в конечном итоге приводит к истощению пула яйцеклеток с последующим наступлением бесплодия и менопаузы. Если замедлить фолликулогенез, можно предотвратить слишком быстрое истощение овариального резерва, что отразится продлением функции яичников и продолжительности здоровой жизни женщины. Впрочем, пока это всего лишь гипотеза, нуждающаяся в должной клинической проверке.
Разработка CAM-7520 осуществляется при участии специалистов Массачусетской больницы общего профиля (MGH), которая также предоставила доступ к необходимому пулу патентов.
Первое клиническое испытание CAM-7520, которое, если будет санкционировано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), было запланировано к запуску еще в 2022 году и нацелено на женщин, плохо отвечающих на контролируемую гиперстимуляцию яичников во время ЭКО. На дату конца октября 2024 года никаких дальнейших известий не поступало.
Будущие этапы клинических программ «Овива» включают применение CAM-7520 при хронических показаниях (к примеру, для контрацепции, в лечении эндометриоза, аденомиоза или рака матки); создание следующего поколения лекарственных препаратов на базе AMH для вышеуказанного хронического назначения; использование этого следующего поколения в целях сохранения овариального резерва.
«Антимюллеров гормон можно представить как пористую ткань, покрывающую яичник. Уровень AMH диктует размер отверстий в ткани. Если есть огромные зияющие дыры (другими словами, низкий уровень этого гормона), то в каждом цикле из яичника выходит куча яйцеклеток. Если же дырочки маленькие (значит, уровень AMH высокий), то выходит меньшее количество яйцеклеток. Идея понятна: если женщина теряет меньше яйцеклеток, она дольше сохранит свои овариальные резервы и функциональность яичников».
Дейзи Робинтон (Daisy Robinton), соучредитель и исполнительный директор «Овива терапьютикс» (Oviva Therapeutics).
Поскольку рекомбинантный антимюллеров гормон дорог в производстве, требует частых инъекций и характеризуется низкой стабильностью, поставлена задача создания доступных бюджету каждого низкомолекулярных соединений — модуляторов фолликулогенеза. Ставка сделана на агонисты рецептора типа 2 антимюллерова гормона (AMHR2, MISR2), тем более AMH, входящий в суперсемейство трансформирующего ростового фактора бета (TGF-β), уникален тем, что располагает однозначной специфичностью к AMHR2.
Определенные наработки в этом направлении уже имеются: скрининг существующих лекарственных препаратов идентифицировал агонисты AMHR2, такие как SP600125, ингибитор c-Jun-N-терминальной киназы 2 (JNK2); CYC-116, ингибитор аврора-киназы B (AURKB); гандотиниб (gandotinib), ингибитор Янус-киназы 2 (JAK2); руксолитиниб (ruxolitinib), ингибитор JAK1 и JAK2 [6]. Впрочем, указанные соединения служат лишь отправной точкой: необходимо создать новые молекулы, обладающие исключительной селективностью к AMHR2.
Для окончательного подтверждения перспективности будущих агонистов AMHR2 в задаче контрацепции необходимо убедиться, что они повторяют ключевые характеристики рекомбинантного антимюллерова гормона, такие как обратимость [3] [4], поддержание здорового уровня эстрогенов [3], долгосрочная безопасность, отсутствие риска для беременности или плода, отсутствие негативного влияния на другие органы, экспрессирующие AMHR2, такие как матка [7] и гипофиз [8] [9] [10], учитывая, что контрацептивы обычно принимаются годами, начиная с момента полового созревания.
Агонисты AMHR2 найдут применение не только как противозачаточные средства, но и в реализации других клинических задач, включая защиту фертильности во время химиотерапии [3], синхронизацию фолликулов для вспомогательной репродукции [4] и ряд иных [11], — благодаря уникальному подавляющему механизму действия сигнального пути AMH– AMHR2 в преантральных фолликулах [12].
Усилия «Овива» поддерживаются «Камбриан байофарма» (Cambrian Biopharma) [13], которая разрабатывает лекарства для предотвращения связанных со старением болезней. «Камбриан», запущенная в ноябре 2019 года и располагающая инвестиционным бюджетом в 160 млн долларов [14], пробует силы в решении комплексных вопросов продления жизни, относящихся к таким триггерам старения, как молекулярные альтерации, клеточная дисфункция, тканевая дегенерация [15].
CELMATIX: ЗАМЕДЛЕНИЕ СТАРЕНИЯ ЯИЧНИКОВ
Биотехнологический стартап «Селматикс» (Celmatix), основанный в 2009 году и привлекший свыше 53 млн долларов инвестиций, разрабатывает в том числе лекарства для замедления истощения овариального резерва [1]. В ходе ежемесячно повторяющихся менструальных циклов количество фолликулов, с определенным и конечным числом которых рождается каждая женщина, неуклонно снижается.
Как полагает «Селматикс», благодаря торможению потери фолликулов можно отсрочить наступление менопаузы где-то на полтора десятка лет, то есть она сдвинется на возраст 60–70 лет. Подобно тому, как противозачаточные средства разделяют секс и воспроизведение потомства, так и «Селматикс» надеется отделить эндокринную функцию женщин от репродуктивной.
Внимание «Селматикс» приковано, как и в случае «Овива терапьютикс» (Oviva Therapeutics), к антимюллерову гормону (AMH) [2].
Первое клиническое испытание, которое было намечено к запуску в 2023 году, должно протестировать гипотезу на онкобольных женщинах, проходящих химиотерапию, которая является одной из наиболее распространенных причин преждевременной менопаузы. Химиотерапевтически индуцированная недостаточность яичников (CIOF) развивается ввиду экспозиции химиотерапевтических препаратов, которые либо повреждают ДНК незрелых фолликулов, либо вызывают их раннюю активацию и апоптоз, что приводит к ускоренному истощению имеющегося запаса фолликулов [3]. Решить проблему сможет агонист рецептора типа 2 антимюллерова гормона (AMHR2), находящийся на завершающем этапе доклинической разработки.
На дату конца октября 2024 новостей об успехах реализации программы AMHR2-агониста не поступало.
На раннем этапе доклинической разработки находится препарат с прямо противоположным механизмом действия: антагонист AMHR2, подавляющий активность AMH, предназначен для лечения женского бесплодия в рамках экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
«Селматикс» сотрудничает с немецкой «Эвотек» (Evotec).
«С демографической точки зрения менопауза — относительно новое явление, ставшее результатом прорыва в медицине. Столетие назад средняя продолжительность жизни женщин во всём мире не достигала 50 лет, поэтому большинство из них не доживали до менопаузы. За годы работы мы пришли к однозначному выводу: антимюллеров гормон является фундаментальным регулятором функции яичников, подобным эстрогену. Однако его, в отличие от последнего, невозможно выделить из естественных источников, таких как моча, или химически синтезировать, вот почему усилия должны быть направлены на AMHR2».
Пирайе Юрттас Бейм (Piraye Yurttas Beim), основатель и исполнительный директор «Селматикс» (Celmatix).
КОЛУМБИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ: ДА ПОМОЖЕТ MTOR!
В начале июня 2023 года Колумбийский университет запустил клиническое испытание NCT05836025 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) среди женщин (n=20) в возрасте 35–45 лет, призванное установить состоятельность использования рапамицина (rapamycin) для замедления процесса истощения овариального резерва.
Препарат рапамицин, также известный как сиролимус (sirolimus), применяется для предотвращения отторжения после трансплантации органов и в лечении некоторых редких видов рака (лимфангиолейомиоматоза, периваскулярной опухоли из эпителиоидных клеток, а также ангиофибромы лица, ассоциированной с комплексом туберозного склероза) [1] [2] [3] [4].
Рапамицин, будучи ингибитором мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), дестабилизирует комплекс mTORC1, что отражается многогранным действием, пригодным в реализации ряда клинических задач, включая имунносупрессию, терапию онкологических заболеваний, защиту яичников во время химиотерапии, улучшение когнитивных функций и даже продление жизни.
С учетом накопленного массива доказательств, что процессы, регулируемые mTOR, важны для фолликулогенеза [5], мейотического созревания ооцитов [6], пролиферации соматических клеток яичников и стероидогенеза [7], начала полового созревания [8], увядания яичников [9], изменений эндометрия [10] и эмбрионального развития [11], была выдвинута гипотеза, что низким дозам рапамицина под силу замедлить старение яичников. Во всяком случае эксперименты на мышах это подтвердили [12] [13].
Исследование завершится к концу 2025 года. Несмотря на заслепленность испытания, уже выявлены две закономерности: если у одних женщин наблюдается нормальный темп снижения овариального резерва, объем которого оценивается при помощи УЗИ или уровня антимюллерова гормона (AMH), тогда как у других он изменился.
Следует понимать, что задачей исследования не стоит, к примеру, необходимость продления менструации на неопределенный срок или потребность возможной беременности в 70 лет. Преследуется куда более масштабная цель: создание препаратов для долголетия, которые окажутся полезными для всех, поскольку большинство самых страшных болезней развитых стран, убивающих мужчин и женщин, — сердечные заболевания, инсульты, рак, деменция — являются заболеваниями, для которых возраст является основным фактором риска.
«Яичники — прекрасная модель для изучения старения, позволяющая выяснить что-то новое за относительно короткий период времени. Наблюдать за ними — всё равно, что случать подкаст на удвоенной скорости. Другие ткани и органы не столь пригодны для экспериментов по увеличению продолжительности жизни, поскольку требуют экспериментов длительностью в несколько десятилетий. Результаты исследования помогут понять, по какой причине яичники стареют преждевременно, и это почти наверняка сделает нас на шаг ближе к пока недостижимому источнику вечной молодости».
Зев Уильямс (Zev Williams), ведущий автор исследования, заведующий отделением репродуктивной эндокринологии и бесплодия в Медицинском центре имени Ирвинга при Колумбийском университете (Columbia University Irving Medical Center, CUIMC, Нью-Йорк, США).
HOUJOU: ЯПОНСКИЕ ЧУДЕСА
В 2016 году японские репродуктивные биологи, Кацухико Хаяси (Katsuhiko Hayashi) и Митинори Саитоу (Mitinori Saitou), опубликовали в Nature сообщение, большее похожее на научно-фантастический роман. Исследователи взяли клетки кожи с кончика хвоста мыши, перепрограммировали их в стволовые клетки, а затем превратили в яйцеклетки. Оплодотворенные яйцеклетки были перенесены в матку самки мыши, которая родила десять жизнеспособных детенышей; некоторые из них впоследствии обзавелись собственным здоровым потомством. По итогам было впервые продемонстрировано, что так называемый гаметогенез in vitro (IVG) — производство гамет (половых клеток) вне организма, начиная с нерепродуктивных клеток, — возможен у млекопитающих [1].
«Это впечатляющее исследование, которое, впрочем, требует всестороннего обсуждения с этической точки зрения. Повторение этой работы на людях сопряжено с дополнительными трудностями, и совершенно бесполезно рассуждать о том, когда это станет возможным. Возможно, процедура потребует значительно более длительного периода культивирования, что хотя и не является непреодолимым, однако добавляет сложностей. Нельзя исключать рисков: к примеру, факторы окружающей среды могут вызвать аберрантные эпигенетические модификации, негативно влияющие на развитие синтетических яйцеклеток».
Азим Сурани (Azim Surani), директор отдела исследований генеративности и эпигеномики Института Гёрдона (Gurdon Institute) при Кембриджском университете (Кембридж, Великобритания).
В 2021 году эти же японцы воссоздали соматическую среду, в которой ооциты прошли все стадия развития. Исследователи осуществили индукцию функциональных гонадных соматических клеток из мышиных эмбриональных стволовых клеток (mESC) путем точного процесса дифференцировки в культуре. Для этого mESC дифференцировались в фетальные соматикоподобные клетки яичника (FOSLC), которые затем агрегировались с полученными из mESC примордиальными зародышевоподобными клетками (PGCLC). Последние в свою очередь проходили мейоз с последующим ростом ооцитов, которые развивались в фолликулы, способные к оплодотворению с дальнейшим рождением жизнеспособного потомства — «абсолютно нормальных» мышей [2].
Наконец, в 2023 году лаборатория Хаяси получила оплодотворенные эмбрионы мышей, чьи яйцеклетки были созданы с использованием стволовых клеток двух самцов. Из культурально выращенных mESC одного самца, которые прошли несколько пассажей, были отобраны те клетки, которые спонтанно потеряли Y-хромосому (кариотип X10). Затем, используя реверсин (reversine), ингибитор контрольной точки сборки веретена, удалось увеличить культуральный выход клеток второго самца с двумя X-хромосомами (X2X2). После объединения кариотипов (X1X2) отобранные mESC были перепрограммированы в функциональные ооциты, которые после оплодотворения нормальной спермой и трансплантации в матку дали двуполое потомство, жизнеспособное, без явных отклонений и плодовитое. Аналогичную процедуру удалось провернуть с индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (iPSC) самцов, полученными из фибробластов их кончиков хвостов [3].
«Это очень важный прорыв в области получения яйцеклеток и сперматозоидов из стволовых клеток. Исследование особенно интересно тем, что в нем эксплуатируются ошибки, которые, как известно, происходят при культивировании XY-клеток, что приводит к потере Y-хромосомы и последующему приобретению второй X-хромосомы, в результате чего образуются XX-клетки, способные производить живое потомство. Потенциальное применение среди людей (к примеру, однополыми парами) еще предстоит выяснить ввиду чрезвычайно низкой эффективности появления живого потомства у мышей».
Род Митчелл (Rod Mitchell), исследователь из Центра репродуктивного здоровья (Centre for Reproductive Health) Института регенерации и восстановления (Institute for Regeneration and Repair) при Эдинбургского университета (University of Edinburgh, Эдинбург, Шотландия).
Как полагают футурологи, вслед за появлением «мышей с двумя отцами» нельзя исключать создания эмбриона с ДНК не двух, а четырех особей или даже так называемого «унипотомства» — результата воспроизведения особи самой себя.
Гаметогенез in vitro действительно востребован. Так, например, он позволит решить проблему бесплодия при полном или частичном отсутствии одной из двух X-хромосом (синдром Шерешевского — Тернера), хотя существуют риски, что удвоение их числа приведет к гомозиготным рецессивным Х-сцепленным мутациям в ооците. Метод пригодится для сохранения исчезающих видов: к примеру, северного белого носорога (Ceratotherium simum cottoni) — вида, во всей популяции которого остались всего две самки и нет самцов.
Исследователи признают, что было бы еще более ценно, если бы из одной XY-клетки можно было бы производить in vitro и яйцеклетки, и сперматозоиды, а затем, после оплодотворения, получать потомство. Однако, несмотря на интенсивные эксперименты, это не удалось: по причине низкого потенциала фертильности как ооцитов, так и спермы, созданных in vitro. Впрочем, это всего лишь техническое ограничение, которое в дальнейшем будет преодолено путем уточнения условий культивирования для улучшения качества гамет, полученных in vitro.
В январе 2020 года Хаяси и Саитоу создали некоммерческую организацию «Ходзё» (Houjou), под крылом которой накапливают все свои экспериментальные наработки и ноу-хау [4]. Если предприятие, финансируемое правительством Японии и фондом Open Philanthropy, начнет извлекать прибыль, получаемые средства пойдут на продолжение исследований и поддержку актуальности лицензий.
CONCEPTION: ИСКУССТВЕННЫЕ ЯЙЦЕКЛЕТКИ ИЗ КРОВИ
Альтернативным видится подход, исповедуемый биотехнологическим стартапом «Консепшн» (Conception), когда человеческие индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) из образцов крови превращаются в зрелые яйцеклетки. Другими словами, исчезает необходимость в заблаговременной криоконсервации яйцеклеток [1].
На свои начинания «Консепшн», запущенная в 2018 году как «Овид рисёрч» (Ovid Research), собрала 20 млн долларов в ходе инвестиционного раунда A, прошедшего в конце ноября 2021 года [2]. Всего же в предприятие уже влито почти 40 млн долларов [3].
«Консепшн» пытается первой в мире создать человеческую яйцеклетку из клеток крови женщин-доноров. Если гаметогенез in vitro окажется успешным, это разрушит все существующие правила репродукции. Женщины, по каким-либо причинам лишенные яичников, например из-за онкологического заболевания или хирургической операции, обретут возможность обзавестись биологически родными детьми. Искусственные яйцеклетки снимут возрастные ограничения на женскую фертильность, позволив иметь родных детей в абсолютно любом возрасте, хоть в 50 или даже 60 лет.
«В некоторых кругах гаметогенез in vitro уже рассматривается как будущее репродуктивной науки. В один прекрасный день десятки яйцеклеток будут получать путем простой биопсии или из образца крови, возможно, даже взятого у человека, который биологически является мужчиной. Моя компания, не исключено, не станет той, которая решит проблему, ведь по факту это лишь вопрос времени».
Бьянка Серес (Bianka Seres), сооснователь и президент «Консепшн» (Conception).
Куда более серьезным и этически спорным с нравственной позиции является перспектива выращивания сотен и тысяч искусственных яйцеклеток, которые, будучи массово оплодотворенными in vitro, затем проходят процедуру отбора в целях отсеивания генетических поломок, потенциально способных привести к развитию у будущего человека серьезных заболеваний или усиливающих подобный риск. Не исключено, яйцеклетки будут пропускаться через генный инжиниринг, к примеру, с помощью технологии генного редактирования CRISPR.
Мэтт Крисилофф (Matt Krisiloff), сооснователь и исполнительный директор «Консепшн», имеет особые виды на успех своего предприятия. Мэтт — человек с нетрадиционной сексуальной ориентацией: в своем время он встречался с Сэмом Альтманом (Sam Altman), исполнительным директором OpenAI, а сейчас состоит в отношениях с Лукасом Хэррингтоном (Lucas Harrington), сооснователем «Мамот байосайенсиз» (Mammoth Biosciences), занимающейся технологией генного редактирования CRISPR следующего поколения [4].
Вот почему Крисилофф весьма заинтересован в реализации идеи того, что у двух людей одного пола может родиться ребенок, генетически связанный с обоими партнерами. Сейчас дети у однополых мужских пар появляются либо путем усыновления, либо при участии женщины, готовой зачать ребенка, естественным или суррогатным способом. В последнем случае генетический материал передается только от одного из мужчин в паре. Впрочем, до практической реализации задуманного — превращению мужской соматической клетки в женскую половую клетку — пройдет немало времени.
Гаметогенез in vitro важен как никогда. Так, согласно данным Бюро переписи населения США (USCB), в 30-летний период 1990–2019 гг. число рождений у женщин моложе 25 лет значительно снизилось (на 43%), притом что рост числа рождений у женщин старше 35 лет (на 67%) всё же не смог компенсировать это снижение [5]. По оценкам Организации Объединенных Наций (ООН), в 2019 году почти половина населения мира проживала в странах с коэффициентом рождаемости ниже уровня воспроизводства, определяемым как менее 2,1 рождения на одну женщину [6]. (Следует помнить, что рост населения какой-либо страны может быть обусловлен иммиграцией, поэтому он по сути искусственный.) Хотя общий рост численности населения, как ожидается, не достигнет плато до середины XX века, старение населения в странах с меньшим количеством детей повлияет, в частности, на дальнейший рост экономики, предоставление медицинских услуг и финансирование пенсионных систем. Несмотря на то что сокращение численности населения планеты имеет и социальные, и экологические преимущества, многие страны признают, что они больше не могут пассивно относиться к вопросам рождаемости.
IVY NATAL: ГАМЕТОГЕНЕЗ IN VITRO
Биотехнологический стартап «Айви нейтл» (Ivy Natal), появившийся в апреле 2020 года и пока собравший 1,8 млн долларов в двух раундах финансирования [1], также пробует силы с гаметогенезом in vitro.
«Айви нейтл» исследует возможности прямого перепрограммирования клеток кожи человека в яйцеклетки, минуя промежуточную стадию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). Для этого используется система машинного обучения, предсказывающая, какие транскрипционные факторы и их совокупности обеспечат желаемое [2] [3]. К слову, японцы нечто похожее уже сделали, определив набор транскрипционных факторов, достаточных для превращения iPSC, полученных из фибробластов, в напрямую индуцированные ооцитоподобные клетки (DIOL), пригодные к оплодотворению с последующим делением [4].
GAMETO: ПРЕВРАЩЕНИЕ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Биотехнологический стартап «Гамито» (Gameto), занимающийся вопросами репродуктивного долголетия женщин и вышедший к посевному этапу в марте 2020 года, за всё время своего существования привлек 73 млн долларов, пока остановившись на инвестиционном раунде B, который состоялся в конце мая 2024 года [1].
Инвесторы верят в перспективность идей «Гамито», направленных на борьбу с ускоренным старением яичников, отражающимся менопаузой и бесплодием.
В планы «Гамито» входит синхронизация темпов старения яичников с темпами старения других органов, таких как печень, мозг или кожа. Для этого предприятие совместно с научной группой из Гарвардского университета перепрограммирует различные клетки яичника, включая предшественники ооцитов и гранулёзные клетки, преследуя задачи, поставленные в рамках трех исследовательских программ, решающих основные проблемы менопаузы [2]:
- Fertilo. Улучшение вспомогательных репродуктивных технологий (ART) для устранения бесплодия.
Ооциты, не созревшие к моменту забора, обычно отбраковываются, а существующие методы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) неэффективны, что ограничивает количество доступных для этой процедуры ооцитов. Предложено осуществлять совместное культирование стероидогенных гранулёзных клеток (GC), полученных из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), и незрелых ооцитов в целях ускорения созревания последних in vitro. Это позволит снизить дозу фолликулостимулирующего гормона (FSH) во время извлечения яйцеклеток и улучшить качество ооцитов.
- Ameno. Избавление от медицинского бремени менопаузы.
Разработан метод превращения iPSC в стероидогенные и поддерживающие клетки яичников, впоследствии помещаемые в матричный каркас и доставляемый в организм в виде неинвазивного съемного имплантата. Эти клетки восстанавливают гормональный гомеостаз, отсрочивая или облегчая симптомы и риски, ассоциированные с менопаузой.
- Deovo. Поиск лекарств на базе модели женской репродуктивной системы.
Платформа выскопроизводительного скрининга на основе системы овароидов (органоидов, похожих на яичники), которая обращается к первичным клеткам и полученным из стволовых клеток репродуктивным типам клеток и которая преследует цели моделирования функции эмбриональных и зрелых яичников.
Базисом начинаний «Гамито» служит гарвардская стратегия, предполагающая создание больших баз данных транскрипционных факторов как сигналов, которые определяют, чем по итогам станет стволовая клетка. Если рационально активировать только нужные факторы, дифференцировка iPSC произойдет в десятки раз быстрее, чем при использовании традиционных методов клеточной инженерии. Так, всего за 4 дня удалось превратить iPSC в нейроны, фибробласты, олигодендроциты и сосудистые эндотелиоподобные клетки, имеющие молекулярное и функциональное сходство с первичными клетками [3].
На дату конца октября 2024 года «Гамито» активно прорабатывала только программу Fertilo, подчеркивая, что с ее помощью сроки ЭКО или замораживания яйцеклеток сокращаются с 12 до 3 дней. За счет ускоренного созревания яйцеклеток in vitro, индуцируемое транскрипционными факторами (NR5A1, RUNX1/RUNX2, FOXL2, GATA4) [4], организм женщины избавляется от тяжелого бремени продолжительных стимулирующих гормональных инъекций гонадотропина при сохранении должной эффективности [5]. Проверка Fertilo в реальных условиях ЭКО-клиник себя оправдала: улучшились показатели созревания ооцитов, такие как скорость и способность к дальнейшему развитию в фертильные яйцеклетки [6].
«Абсолютно все женщины размышляют, как бы всё в жизни распределить так, чтобы включить в нее и карьеры, и семейные ценности. Кажется очень несправедливым, что нас по факту заставляют принимать подобные решения настолько рано — особенно сейчас, когда мы вполне можем рассчитывать дожить до ста лет, если не будем курить и займемся спортом. Преждевременное старение яичников — вот та фундаментальная проблема, которую предстоит решить».
Дина Раденкович (Dina Radenkovic), соосновательница и исполнительный директор «Гамито» (Gameto).
SEGOVA BIOTECHNOLOGY: ОМОЛОЖЕНИЕ ЯИЧНИКОВ
Сербская «Сегова байотекнолоджи» (Segova Biotechnology), специализирующаяся на лечении бесплодия и повышении шансов забеременеть, проводит в жизнь идею омоложения яичников как процедуры восстановления женской фертильности с использованием собственных (аутологичных) биологических материалов организма.
Как утверждает «Сегова», возраст самой пожилой женщины, которой удалось добиться успешного зачатия с помощью ее фирменной техники омоложения яичников, составляет 58 лет [1].
Доктрина репродуктивной биологии постулировала, что самки млекопитающих рождаются с конечным и не обновляющимся пулом половых клеток. Все зародышевые клетки в яичнике (ооциты) формируются на эмбриональной стадии и заключаются внутри выполняющих эндокринную функцию соматических клеток (гранулёзных клеток), образуя примордиальные фолликулы. Ооциты, остановившиеся на стадии профазы I мейоза (так называемая диктиотена, или диктиата), возобновляют мейоз, когда приходит время овуляции [2] [3] [4] [5] [6]. Количество ооцитов уменьшается на протяжении всей постнатальной жизни [7] [8] [9] посредством механизмов, включающих апоптоз [10] [11]. В конечном счете яичники остаются без половых клеток [12]. У человека истощение резерва ооцитов происходит приблизительно на пятом десятилетии жизни, что приводит к менопаузе [13].
Однако в 2004 году было доказано обратное: в постнатальных яичниках млекопитающих были обнаружены редкие оогониальные стволовые клетки (OSC), также называемые женскими зародышевыми стволовыми клетками (FGSC) [14] [15]. Эти недифференцированные OSC/FGSC способны дифференцироваться и формировать ооциты или яйцеклетки [16] — по аналогии со сперматогониальными стволовыми клетками (SSC), поддерживающими производство спермы во взрослых семенниках. Открытие опровергло расхожее мнение об ограниченном овариальном резерве, тем самым открыв новые возможности лечения бесплодия [17] [18].
Предлагаемая «Сегова» комплексная 4-дневная программа регенеративной медицины для лечения бесплодия, разработанная Александром Любичем (Aleksandar Ljubić) из Университета Дубровника (Хорватия) [19] и запатентованная (RS P-2020/1329) [20], включает следующие четыре компонента [21]:
- Терапия стволовыми клетками. Аутологичные мезенхимальные стволовые клетки (MSC), полученные из клеток костного мозга большеберцовой кости, вводятся в яичники, способствуя дифференциации зародышевых стволовых клеток в здоровые фолликулы [22]. MSC восстанавливают фертильность за счет уменьшения апоптоза в строме и ооцитах [23], индуцируют фолликулогенез и улучшают микроокружение яичников [24].
- Усиление энергии митохондрий. Высокоинтенсивная интервальная тренировка (HIIT), как специфический режим физической нагрузки, повышает выработку митохондриальной энергии в клетках яичников [25].
- Терапия факторами роста. Обогащенная тромбоцитами и лейкоцитами плазма (PLRP), которая выделяется из цельной крови пациента и затем вводится в яичники, содержит концентрированные факторы роста, играющие ключевую роль в регуляции функции яичников [26], включая контроль за ростом и производством яйцеклеток и окружающих стромальных клеток яичников [27], ответственных за гормональный баланс [28]. К таким факторам относятся в том числе фактор роста и дифференцировки 9 (GDF9) и костный морфогенетический белок 15 (BMP15).
- Активация яичников in vitro. Подход предполагает лапароскопическое взятие биоптата ткани яичников, их активацию в контролируемой среде с использованием факторов роста PLRP, последующую ортотопическую ретрансплантацию. Методика восстанавливает гонадную и эндокринную функцию яичников, истощенную из-за нарушения генетической сигнализации: сигнальный путь Hippo контролирует размер органа, сигнальный путь Akt инициирует фолликулярный рост [29] [30] [31] [32] [33] [34].
Клиническое испытание NCT04009473 фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), осуществленное в клинических центрах Мальты, Северной Македонии и Сербии, подтвердило терапевтическую состоятельность минимально инвазивного протокола омоложения яичников «Сегова», направленного на восстановление гормональной функции у женщин, активацию спящих фолликулов, стимулирование роста антральных фолликулов и их развитие до зрелых ооцитов [35].
Согласно данным выборки из 105 пациенток (средний возраст 46 лет), которые в период 2015–2020 гг. прошли процедуру омоложения яичников авторства «Сегова» в одной из клиник Северной Македонии и наблюдение за которыми осуществлялось на протяжении двух лет, у 61% отмечены положительные результаты лечения бесплодия, если говорить о пропорции больных, у которых были обнаружены фолликулы. Впрочем, дальнейшие результаты (аспирация ооцитов, их оплодотворение, перенос эмбрионов, витрификация эмбрионов, беременность) напрямую зависели от множества факторов, включая общее состояние здоровья женщины. По итогам живорождение зафиксировано у 9 человек, что составило 8,6% от всех пациенток [36].
Для сравнения: средний показатель успешности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в США за такой же период 2015–2020 гг. составил 4,05% живорождений у женщин в возрасте старше 42 лет с недонорскими яйцеклетками [37]. Следует, однако, понимать, что размер выборки в данном случае несравнимо больше, то есть статистическая мощность прилично велика, чтобы результаты можно было смело считать надежными.
В марте 2024 года «Сегова» предложила Dual SEGOVA — обновленную и усовершенствованную программу регенерации детородного потенциала, предполагающую двойную активацию стволовыми клетками ткани яичников in vitro. Омоложение яичников осуществляется с использованием двух типов аутологичных стволовых клеток, мезенхимальных и гемопоэтических, которые синергически усиливают действие друг друга [38].
JUMPSTART FERTILITY: СИЛА NAD+
Биотехнологический стартап «Джампстарт фертилити» (JumpStart Fertility) преследует цель улучшения состояния яйцеклеток и восстановления фертильности.
Ноу-хау «Джампстарт» отталкивается от гипотезы, что репродуктивное старение, будучи необратимым процессом, связано со снижением качества ооцитов как фактором, ограничивающим фертильность. Эксперименты на пожилых мышах показали, что назначение никотинамидмононуклеотида (NMN), метаболического предшественника окисленной формы никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), приводит к улучшению качества ооцитов с последующим восстановлением фертильности и спасением женской репродуктивной функции. Преимущества применения NMN также распространяются на развивающийся эмбрион, обращая вспять негативное влияние возраста матери на показатели его развития [1].
«Джампстарт» является одним из множества дочерних предприятий «Лайф байосайенсиз» (Life Biosciences), которая всецело погружена в вопросы омоложения организма и продления жизни путем фокусировки на отдельных аспектах предотвращения старения [2].
- Проект «Джампстарт», в июле 2017 года собравший 500 тыс. долларов в посевном раунде [3], был закрыт в 2022 году.
PROFAM: КРИОКОНСЕРВАЦИЯ ЯИЧНИКОВ
Британская «Профам» (ProFaM) пошла более традиционным путем, предполагающим крионсервацию тканей яичников. Сохраненные в замороженном состоянии ткани впоследствии пересаживаются обратно, что востребовано в случае необходимости либо получения яйцеклеток для зачатия, либо отсрочки наступления менопаузы. Заявлено, что подход, являющийся альтернативой стандартной гормонозаместительной терапии, позволит сохранить женское здоровье и хорошее самочувствие в пременопаузе еще на 10–20 лет.
Фирменная технология «Профам», которая характеризуется максимально сниженным операционным риском нарушения функции яичников, обращается к лапароскопическому забору нужного материала в виде одной трети или одной второй наружного слоя одного из яичников, причем без использования чрезмерной диатермии [1].
Трансплантат яичника после пересадки сохраняет жизнеспособность, как утверждается, в течение 5–10 лет — всё зависит от его размера и качества. Вероятность наступления желательной беременности, если трансплантат расположен близко к фаллопиевой трубе, составляет приблизительно 40% — естественным путем или посредством экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
ALIFE HEALTH: ПОМОЩЬ ИСКУССТВЕННОГО ИНТЕЛЛЕКТА
Стартап «Эйлайф хелс» (Alife Health) взял на вооружение идею, буквально лежащую на поверхности и очевидную для всех, кто сталкивался или работал с большими данными. Что если пригласить искусственный интеллект, который оперируя крупными массивами накопленных данных и выявляя закономерности, сможет выдавать обоснованные рекомендации в ходе проводимой процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с целью повышения шансов успешной беременности?
Информационно-аналитические инструменты, разработанные «Эйлайф», информируют врачей и пациентов о том, какие методы ЭКО оказались наиболее эффективными для других людей с аналогичными (или близкими) медицинскими и демографическими характеристиками.
Так, «Эйлайф» создала компьютерную модель Stim Assist, которая предсказывает наиболее благоприятное время для триггерной инъекции. Продемонстрировано, что модель помогает врачам извлечь больше зрелых ооцитов (яйцеклеток) — в среднем на два–три, больше оплодотворенных ооцитов (яйцеклеток, оплодотворенных сперматозоидом) — на два, больше пригодных бластоцист (эмбрионов) — на один [1].
- Целью контролируемой гиперстимуляции яичников в циклах ЭКО является суперовуляция — овуляция большего, чем обычно, числа зрелых фолликулов. Во время стимуляции врач принимает ряд решений, от которых зависит исход цикла: например, какой протокол использовать и какие начальные дозы гонадотропинов назначить. Одно из самых важных решений: когда сделать последнюю инъекцию триггера, чтобы вызвать окончательное созревание фолликулов. Слишком ранний триггер не позволит ооцитам достичь зрелости, тогда как слишком поздний — приведет к появлению перезрелых ооцитов и увеличит риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. Оптимальное время для проведения триггерной инъекции является исключительно субъективным решением и широко варьируется в зависимости от практики и опыта врачей, а данные, подтверждающие какие-либо строгие объективные критерии, ограничены.
Пробная модель машинного обучения Stim Assist, протестированная «Эйлайф», опирается на ретроспективные данные 30,3 тыс. циклов ЭКО, осуществленных в период 2014–2020 гг. в трех медицинских центрах США, и учитывает множество параметров пациенток, включая возраст, индекс массы тела (ИМТ), число предыдущих циклов ЭКО, количество антральных фолликулов, уровни антимюллерова гормона и эстрогена, длительность менструального цикла, размеры фолликулов. Что примечательно, эта модель, в отличие от других схожих, способна выдавать объяснение, почему было принято то или иное решение [2].
Дополнительный анализ 18,6 тыс. циклов ЭКО установил, что Stim Assist действительно помогает подобрать стартовую и общую дозу фолликулостимулирующего гормона, если необходимо достичь оптимальных лабораторных показателей при снижении количества вводимого гормона [3] [4].
Исследование, охватившее пациенток (n=291), проходивших циклы аутологичного ЭКО в период с декабря 2022 года по апрель 2023 года в двух американских клиниках, подтвердило состоятельность Stim Assist в задачах уточнения начальной дозы фолликулостимулирующего гормона и сужении времени триггерной инъекции в ходе стимуляции яичников. Положительные результаты, впрочем, нельзя назвать выдающимися: в том, что касается увеличения количества извлеченных зрелых ооцитов на стадии метафазы II, кардинального расхождения с традиционными методами не выявлено [5].
«Искусственный интеллект обладает огромным потенциалом для повышения эффективности и качества лечения бесплодия. Наше программное обеспечение опирается на один из самых больших и разнообразных наборов ЭКО-данных в мире, используемый для анализа миллионов точек данных из циклов пациентов и получения информации о том, какое лечение оказалось наиболее оптимальным у похожих пациентов».
Пэкстон Медер-Йорк (Paxton Maeder-York), основатель и исполнительный директор «Эйлайф хелс» (Alife Health).
«Эйлайф» также придумала инструмент анализа эмбрионов Embryo Assist (ранее Embryo Predict), определяющий их оптимальный порядок для переноса в матку. Согласно предварительным и ограниченным данным, компьютерное ранжирование эмбрионов улучшает показатель успешной беременности на 5–12%, если говорить о поставленной задаче выбора максимально жизнеспособных эмбрионов [6].
- При ЭКО зрелые яйцеклетки собираются и оплодотворяются спермой в лаборатории для создания эмбрионов. Эмбриолог вручную осуществляет оценку и выбор эмбриона, культивированного до стадии бластоцисты (на 5–7-й день развития), с точки зрения приоритетности его переноса в матку на основе генетического тестирования (проверка на анеуплоидию) и системы морфологической классификации по Гарднеру (отражает степень расширения бластоцисты и качество внутренней клеточной массы и трофэктодермы). Этот процесс, будучи субъективным и предвзятым, никак не унифицирован.
Пробная обобщаемая модель глубокого обучения, проверенная «Эйлайф», отталкивается от ретроспективных статичных изображений и связанных метаданных 8,5 тыс. эмбрионов (на стадии бластоцисты), отобранных в ходе процедур ЭКО, проведенных в период 2015–2020 гг. в 11 американских клиниках [7].
Независимая проверка модели Embryo Assist, когда в рандомизированном двойном слепом режиме пять специалистов-эмбриологов вручную отбирали лучший эмбрион для переноса, показала, что ИИ авторства «Эйлайф» справился с этой задачей не хуже: средняя частота клинической беременности при участии человека составила 61,0% — против 62,1% при использовании компьютерного алгоритма (p<0,001) [8].
В середине октября 2024 года «Эйлайф» уведомила об успешном завершении первого клинического испытания LOTUS (NCT05483985) своих ИИ-технологий, предназначенных для улучшения процесса отбора эмбрионов в целях повышения показателей успешности аутологичного ЭКО. Исследование, проведенное в период с июня 2022 года по октябрь 2024-го и охватившее 440 женщин в возрасте 21–43 лет в семи американских клиниках, рандомизировало участниц: в одной группе использовались ИИ-инструменты Embryo Assist и традиционная морфологическая оценка, во второй — только последняя. Первичная конечная точка была установлена частотой клинической беременности (CPR), которая определяется сердцебиением плода на сроке 6–8 недель [9].
Согласно промежуточным результатам первых пациенток (n=114), в группе Embryo Assist показатель CPR составил 69% (n=41/59) — против 64% (n=35/55) в контрольной. Разница в 5% статистически значимой не оказалась (p=0,5) [10].
Полные результаты LOTUS будут раскрыты в апреле 2025 года: не исключено, дополнительная статистическая мощность улучшит исходы в пользу ИИ-решений.
«ИИ поможет в стандартизации отбора эмбрионов в разных лабораториях и сетях, особенно когда приходится переспрашивать самого себя: „Правильно ли я выбрал эмбрион для переноса?“ ИИ в сфере репродукции, где по-прежнему нет никаких гарантий 100-процентного успеха, располагает, как видим, серьезным потенциалом повышения качества услуг, вот почему его дальнейшее развитие непременно приведет к сокращению рабочих мест».
Морин Себерт (Morine Cebert), основательница Fertility Goals (Стратфорд, Лондон, Великобритания), которая занимается коучингом по вопросам бесплодия и стремится расширить возможности планирования семьи для людей из всех слоев общества.
В долгосрочной перспективе «Эйлайф» надеется, что ее ИИ-технологии позволят снизить высокую стоимость ЭКО, сделав его более доступным за счет уменьшения количества проводимых циклов. В США один цикл ЭКО вместе с необходимыми лекарственными препаратами обходится в сумму до 25 тыс. долларов. Таких циклов осуществляется, как правило, несколько, а медицинской страховкой они покрываются далеко не всегда [11].
Венчурные инвестиции в «Эйлайф», запущенную в мае 2021 года, составили 31,5 млн долларов [12].