Проблема репродуктивного долголетия женщин

И если за последние два столетия продолжительность жизни почти удвоилась, этого никак нельзя сказать о женской репродуктивности: возраст, при котором фертильность начинает снижаться и наступает менопауза, практически не изменился. Климакс, который характеризуется сильнейшими эндокринными изменениями с тремя десятками удручающих симптомов, приводит к ухудшению общего состояния здоровья и вызывает проблемы, связанные со старостью и немощностью.

От прекращения менструального цикла страдает большинство женщин: они сталкиваются с нарушением сна и сексуальной функции, психическими и когнитивными проблемами — всё это может продолжаться годами. Да, женщины в среднем живут дольше, но качество менопаузальной жизни вряд ли можно назвать достойным, ведь резко возрастают риски рака груди, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза, болезни Альцгеймера.

Исторически сложилось так, что в медицине принято считать, будто определенная доля женских страданий является нормой, и потому наука не предпринимает каких-либо серьезных и масштабных усилий для их облегчения. Налицо пример пренебрежения и сегрегации.

Яичники, будучи важнейшей частью женской репродуктивной системы, стареют где-то в пять раз быстрее, чем любой другой орган. Нынешние экономические и социальные реалии таковы, что женщины зачастую предпочитают создавать семьи и заводить детей в зрелом возрасте. Однако когда наступает долгожданный момент, яичники подводят.

Следует понимать, что расхожая заместительная гормональная терапия проблему старения яичников не решает.

Разумеется, вполне можно прибегнуть к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). Но эта дорогостоящая и инвазивная процедура характеризуется лишь 20-процентной успешностью. В среднем 80% ооцитов оказываются незрелыми, и потому не могут быть использованы.

С учетом, во-первых, совершенно незакрытого масштабного рынка женской фертильности на фоне роста общей продолжительности жизни и, во-вторых, всё чаще звучащим мнением, что менопауза — заболевание, поддающееся лечению, оптимистичный интерес инвесторов к соответствующим биотехнологическим начинаниями будет только усиливаться.

 

Celmatix

12-летний биотехнологический стартап «Селматикс» (Celmatix), привлекший свыше 53 млн долларов, разрабатывает лекарства для замедления истощения овариального резерва. В ходе ежемесячно повторяющихся менструальных циклов количество фолликулов, с определенным и конечным числом которых рождается каждая женщина, неуклонно снижается.

Как полагает «Селматикс», в конечном итоге удастся отсрочить менопаузу где-то на полтора десятка лет: путем торможения потери фолликулов менопауза сдвинется на возраст 60–70 лет. Подобно тому, как противозачаточные средства разделяют секс и воспроизведение потомства, так и «Селматикс» надеется отделить эндокринную функцию женщин от репродуктивной.

Ставка сделана на рецептор типа 2 антимюллерова гормона (AMHR2). Первое клиническое испытание, намеченное к запуску в 2023 году, протестирует гипотезу на онкобольных женщинах, проходящих химиотерапию, которая является одной из наиболее распространенных причин преждевременной менопаузы. Химиотерапевтически индуцированная недостаточность яичников (CIOF) развивается ввиду экспозиции химиотерапевтических препаратов, которые либо повреждают ДНК незрелых фолликулов, либо вызывают их раннюю активацию и апоптоз, что приводит к ускоренному истощению имеющегося запаса фолликулов.

 

Oviva Therapeutics

Биотехнологический стартап «Овива терапьютикс» (Oviva Therapeutics) нацелен на создание терапии, которая делает овуляционный период возможным на протяжении всей жизни женщин. Исключение возникновения менопаузы продлит не только фертильность, но и молодость и здоровье. Для этого следует максимально замедлить старение яичников, сохранив в них запас жизнеспособных яйцеклеток и тем самым поддержать беспроблемный менструальный цикл.

Несмотря на отсутствие досконального понимания того, что вызывает менопаузу, «Овива» уверена, что ее пусковым механизмом являются гормональные изменения, происходящие с истощением резерва яйцеклеток. Непонятно также, почему эти изменения приводят к риску старения всего организма.

Как бы то ни было, терапевтической мишенью выбран антимюллеров гормон (AMH): на доклиническом этапе находится его рекомбинантная версия. Не исключено, его применение поможет отсрочить наступление климакса. Впрочем, это всего лишь гипотеза, которая нуждается в клинической проверке.

Усилия «Овива» поддерживаются «Камбриан байофарма» (Cambrian Biopharma), которая разрабатывает лекарства для предотвращения связанных со старением болезней. Рекомбинантный AMH слишком дорог в производстве, но «Камбриан» придумала, как сделать его копеечным, доступным каждой женщине.

 

Conception

Альтернативным видится подход, исповедуемый биотехнологическим стартапом «Консепшн» (Conception), когда индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) из образцов крови человека превращаются в зрелые яйцеклетки. Другими словами, исчезает необходимость в заблаговременной криоконсервации яйцеклеток. На это дело «Консепшн», запущенная осенью 2021 года, собрала 20 млн долларов.

Во всяком случае опыты на мышах с гаметогенезом in vitro и последующим оплодотворением привели к успешному воспроизводству здорового потомства.

 

Ivy Natal

Биотехнологический стартап «Айви нейтл» (Ivy Natal), появившийся в апреле 2020 года, также пробует силы с гаметогенезом in vitro.

«Мосмедпрепараты»

«Айви нейтл» исследует возможности прямого перепрограммирования клеток кожи человека в яйцеклетки, минуя промежуточную стадию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). Для этого используется система машинного обучения, предсказывающая, какие транскрипционные факторы и их совокупности обеспечат желаемое.

 

Gameto

В январе 2022 года биотехнологический стартап «Гамито» (Gameto), занимающийся вопросами репродуктивного долголетия женщин, провел инвестиционный раунд A, в ходе которого собрал 20 млн долларов.

На посевном этапе в марте 2020 года предприятие привлекло 3 млн долларов. Инвесторы поверили в перспективность идей «Гамито», направленных на борьбу с ускоренным старением яичников, отражающимся менопаузой и бесплодием.

В планы «Гамито» входит синхронизация темпов старения яичников с темпами старения других органов, таких как печень, мозг или кожа. Для этого «Гамито» совместно с научной группой из Гарвардского университета перепрограммирует различные клетки яичника, включая предшественники ооцитов и гранулёзные клетки, преследуя задачи, поставленные в рамках трех исследовательских программ, решающих основные проблемы менопаузы:

  • Fertilo. Улучшение вспомогательной репродуктивной функции для устранения бесплодия.
  • Deovo. Поиск лекарств против старения яичников.
  • Ameno. Избавление от медицинского бремени менопаузы.

Базисом начинаний «Гамито» служит гарвардская стратегия, предполагающая создание больших баз данных транскрипционных факторов как сигналов, которые определяют, чем по итогам станет стволовая клетка. Если рационально активировать только нужные факторы в плюрипотентных стволовых клетках человека (hPSC), их дифференцировка произойдет в десятки раз быстрее, чем при использовании традиционных методов клеточной инженерии. Так, всего за 4 дня удалось превратить hPSC в нейроны, фибробласты, олигодендроциты и сосудистые эндотелиоподобные клетки, имеющие молекулярное и функциональное сходство с первичными клетками.

 

Inovium Labs

«Иновиум лабс» (Inovium Labs) проводит в жизнь идею омоложения яичников как процедуры восстановления женской фертильности с использованием собственных (аутологичных) биологических материалов организма.

Как утверждает «Иновиум», возраст самой пожилой женщины, которой удалось добиться успешного зачатия с помощью омоложения яичников, составляет 58 лет.

Доктрина репродуктивной биологии постулировала, что женщины располагают ограниченным количеством яйцеклеток, которые появляются из конечного числа примордиальных фолликулов, образующихся во время развития плода. Считалось, что только эти фолликулы развиваются до стадии граафова пузырька, на которой происходит овуляция яйцеклеток. Однако в 2004 году было доказано обратное: в постнатальных яичниках млекопитающих были обнаружены женские зародышевые стволовые клетки (FGSC). Эти недифференцированные FGSC способны дифференцироваться и формировать ооциты или яйцеклетки, что опровергло мнение об ограниченном овариальном резерве, открыв новые возможности лечения бесплодия.

Предлагаемая «Иновиум» комплексная программа регенеративной медицины для лечения бесплодия включает следующие компоненты:

  • Терапия стволовыми клетками. Аутологичные мезенхимальные стволовые клетки (MSC), полученные из клеток костного мозга большеберцовой кости, вводятся в яичники, способствуя дифференциации зародышевых стволовых клеток в здоровые фолликулы. MSC восстанавливают фертильность за счет снижения апоптоза в строме и ооцитах, индуцируют фолликулогенез и улучшают микроокружение яичников.
  • Усиление энергии митохондрий. Высокоинтенсивная интервальная тренировка (HIIT), как специфический режим физической нагрузки, повышает выработку митохондриальной энергии в клетках яичников.
  • Терапия факторами роста. Обогащенная тромбоцитами и лейкоцитами плазма (PLRP), которая выделяется из цельной крови пациента и затем вводится в яичники, содержит концентрированные факторы роста, играющие ключевую роль в регуляции функции яичников, включая контроль за ростом и производством яйцеклеток и окружающих стромальных клеток яичников, ответственных за гормональный баланс. К таким факторам относятся в том числе фактор роста и дифференцировки 9 (GDF9) и костный морфогенетический белок 15 (BMP15).
  • Активация яичников in vitro. Подход предполагает взятие биоптата ткани яичников, их активацию в контролируемой среде с использованием факторов роста PLRP, последующую ортотопическую ретрансплантацию. Методика восстанавливает гонадную и эндокринную функцию яичников, истощенную из-за нарушения генетической сигнализации: сигнальный путь Hippo контролирует размер органа, сигнальный путь Akt инициирует фолликулярный рост.

Такую же программу омоложения яичников для лечения бесплодия и повышения шансов забеременеть предлагает сербская «Сегова байотекнолоджи» (Segova Biotechnology). 

 

JumpStart Fertility

Биотехнологический стартап «Джампстарт фертилити» (JumpStart Fertility) преследует цель улучшения состояния яйцеклеток и восстановления фертильности.

Ноу-хау «Джампстарт» отталкивается от гипотезы, что репродуктивное старение, будучи необратимым процессом, связано со снижением качества ооцитов как фактором, ограничивающим фертильность. Опыты на пожилых мышах показали, что назначение никотинамидмононуклеотида (NMN), метаболического предшественника окисленной формы никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), приводит к улучшению качества ооцитов с последующим восстановлением фертильности и спасением женской репродуктивной функции. Преимущества применения NMN также распространяются на развивающийся эмбрион, обращая вспять негативное влияние возраста матери на показатели его развития.

«Джампстарт» является одним из множества дочерних предприятий «Лайф байосайенсиз» (Life Biosciences), которая всецело погружена в вопросы омоложения организма и продления жизни путем фокусировки на отдельных аспектах предотвращения старения.

 

ProFaM

Британская «Профам» (ProFaM) пошла традиционным путем крионсервации тканей яичников. Впоследствии сохраненные ткани пересаживаются обратно, что востребовано в случае необходимости либо получения яйцеклеток для зачатия, либо отсрочки наступления менопаузы. Заявлено, что подход позволит сохранить здоровье и хорошее самочувствие в пременопаузе еще на 10–20 лет.

Технология «Профам», нивелирующая операционные риски нарушения функции яичников, обращается к лапароскопическому забору нужного материала в виде одной трети или одной второй наружного слоя одного из яичников, причем без использования чрезмерной диатермии.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.