ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) разработала сузетригин (suzetrigine) — обезболивающее лекарство с совершенно новым механизмом действия, эффективное и безопасное.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Экспериментальный сузетригин, будучи пероральным высокоселективным ингибитором потенциалозависимого натриевого канала NaV1.8, успешно справился с купированием острой и хронической боли, что было всесторонне подтверждено клиническими исследованиями фазы II и III.
Сузетригин располагает высокой терапевтической эффективностью лечения боли любой этиологии на фоне более чем приемлемой переносимости: частота нежелательных явлений и их степень тяжести в ответ на его назначение ниже, чем при применении плацебо или стандартных опиоидных анальгетиков.
В конце июля 2024 года регистрационное досье сузетригина было принято для рассмотрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Регуляторный вердикт ожидается к вынесению до конца января 2025 года [1].
В первом квартале 2025 года Институт клинико-экономической экспертизы США (ICER) выпустит отчет об экономической эффективности сузетригина: сколько он должен стоить, чтобы его клиническое внедрение оказалось оправдано сообразно затратам [2].
Согласно прогнозам отраслевых обозревателей, сузетригин, если будет одобрен, мгновенно станет бестселлером: максимум продаж оценивается на уровне 6 млрд долларов в год.
Сузетригин невероятно важен для бизнеса «Вертекс», которая желает диверсифицировать свою деятельность, ликвидировав по сути полную зависимость от набора препаратов для лечения муковисцидоза.
Среди предполагаемых брендовых названий сузетригина: «Джернавикс» / «Дженавикс» / «Джорнавикс» / «Джонавикс» (Journavx), «Навкая» / «Навкайа» (Navkaya), «Навкиос» / «Навкьес» (Navkyos), «Райнави» / «Рейнави» (Raynavi), «Рекая» / «Рекайа» (Rekaya).
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Существует огромная незакрытая потребность в инновационных решениях для лечения острой боли, в частности в неопиоидных методах терапии. Сузетригин, не вызывающий привыкания и побочных эффектов, связанных с опиоидами, окажет преобразующее влияние на миллионы пациентов, страдающих от боли».
Пол Фредерик Уайт (Paul Frederick White), исследователь в области анестезиологии, научный консультант Седарс-Синайского медицинского центра (Cedars-Sinai Medical Center, Лос-Анджелес, шт. Калифорния, США), бывший заведующий кафедрой анестезиологии Юго-западного медицинского центра Техасского университета (University of Texas Southwestern Medical Center, UT Southwestern, UTSW, Даллас, шт. Техас, США).
«Сузетригин — первый представитель совершенно нового класса лекарств, облегчающих хроническую боль, — настоящее спасение для всех пациентов, отчаянно нуждающихся в избавлении от ее отягощающего бремени».
Рой Фриман (Roy Freeman), директор Центра вегетативных и периферических нервных расстройств Медицинского центра Бет Изриел Дикенис (Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC, Бостон, шт. Массачусетс, США), член руководящего комитета «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) по борьбе с болью.
«Как врач, много лет лечащий пациентов, страдающих от боли, я не понаслышке знаю о критической потребности в новых эффективных и безопасных методах ее лечения. Безопасность и эффективность сузетригина впечатляют, отражая его серьезный потенциал в изменении парадигмы лечения боли. Я с нетерпением жду появления сузетригина — первого за более чем два десятилетия совершенно нового анальгетика и сильной альтернативы опиоидам».
Джессика Освальд (Jessica Oswald), анестезиолог, специалист по обезболиванию из Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California San Diego, UCSD, Сан-Диего, шт. Калифорния, США), член руководящего комитета «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) по борьбе с болью.
«За 24 года своей медицинской практики я очень многое понял об отчаянной потребности в новых неопиоидных методах лечения боли. Слишком много людей сегодня либо недолечиваются, либо сталкиваются с нежелательными побочными эффектами, либо вообще отказываются от обезболивающих препаратов из-за страха попасть в зависимость от опиоидов. Все они заслуживают иных терапевтических вариантов».
Скотт Винер (Scott Weiner), адъюнкт-профессор кафедры неотложной медицины Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School, HMS, Бостон, шт. Массачусетс, США), лечащий врач отделения неотложной медицины Объединенного бостонского медицинского центра (Brigham and Women’s Hospital, BWH, Бостон, шт. Массачусетс, США), председатель руководящего комитета «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) по борьбе с болью.
«На протяжении десятилетий возможности лечения боли были крайне ограниченными. Сузетригин вселяет оптимизм в будущее обезболивания. Сузетригин способен заполнить критически важный пробел в лечении между опиоидами и другими доступными в настоящее время методами терапии, которые имеют ограниченную эффективность и/или плохую переносимость».
Тодд Берток (Todd Bertoch), практикующий анестезиолог и исследователь, медицинский директор сети клинических испытаний CenExel JBR Clinical Research (Миллкрик, шт. Юта, США).
«Сузетригин заполняет пробел между обезболивающими препаратами с хорошей переносимостью, но ограниченной эффективностью и опиоидными анальгетиками с высочайшей терапевтической эффективностью, но известными рисками, включая возможность привыкания».
Ниа Тацис (Nia Tatsis), исполнительный вице-президент и главный специалист по регулированию и качеству «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals).
«Большие надежды на достижение терапевтического контроля над болью путем ингибирования канала NaV1.8 оправдались. Удивительная согласованность результатов клинических испытаний, касающихся безопасности, переносимости и эффективности сузетригина, наделяют его должной силой, необходимой для изменения нынешних стандартов лечения боли».
Кармен Бозич (Carmen Bozic), исполнительный вице-президент по глобальной разработке лекарственных средств и медицинским вопросам, медицинский директор «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals).
«Сузетригин, который вскоре станет доступен миллионам пациентов, характеризуется убедительным и непротиворечивым сочетанием эффективности и безопасности при различных состояниях и условиях, в которых рождается боль».
Решма Кевалрамани (Reshma Kewalramani), исполнительный директор и президент «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals).
СУТЬ ВОПРОСА
Боль, будучи весьма распространенной причиной человеческих страданий, имеет серьезные последствия для пациентов и общественного здравоохранения [1] [2].
В США для лечения боли часто прибегают к опиоидам, поскольку они воздействуют на центральные механизмы, участвующие в восприятии боли. Однако применение опиоидов, которым по силам снять даже очень сильную боль, ограничено по причине серьезных проблем с их безопасностью наряду с потенциалом к злоупотреблению и привыканию [3] [4] [5] [6]. К неопиоидным средствам лечения боли относятся неселективные ингибиторы натриевых каналов (например, лидокаин, мексилетин и карбамазепин), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и парацетамол — они недостаточно эффективны. Большинство разрешенных анальгетиков либо действуют на систему опиоидных рецепторов, либо принадлежат к классу НПВС [7] [8].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Потенциалозависимый натриевый канал NaV1.8 — привлекательная терапевтическая мишень против боли благодаря своему участию в передаче ноцицептивных сигналов и селективной экспрессии в периферических ноцицептивных нейронах дорсального корешкового ганглия [1] [2] [3] [4].
NaV1.8 — это подтип натриевых ионных каналов, который кодируется геном SCN10A. Понимание роли NaV1.8 в передаче боли подтверждается его функцией при нормальном сенсорном физиологическом ответе [2] [3] [4] [5] [6], патологических состояниях, возникающих при мутациях в SCN10A [15] [16], на животных моделях [7] [8] [9] [10], а также фармакологическими эффектами NaV1.8-модулирующих агентов [11] [12].
Сузетригин (suzetrigine, VX-548), разработанный «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals), представляет собой пероральный низкомолекулярный высокоселективный ингибитор NaV1.8, обеспечивающий эффективное обезболивание без рисков, связанных с приемом опиоидов.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Оптимизм «Вертекс» в отношении перспективности сузетригина подкреплен всесторонне: в его применении для снятия равно как острой, так и хронической боли.
Во-первых, собраны результаты двух клинических испытаний фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, с активным контролем, многоцентровых), NCT04977336 (n=274) и NCT05034952 (n=303), которые проверили, насколько успешно (относительно стандартного анальгезирующего лечения) экспериментальный сузетригин справляется с купированием острой боли после прохождения плановых хирургических операций: по вопросам соответственно первичной односторонней бунионэктомии с дистальной остеотомией первой плюсневой кости (процедура Остина) и внутренней фиксацией под регионарной анестезией (блокада по Мейо и подколенная блокада седалищного нерва) и абдоминопластики без сопутствующих процедур [1].
Во-вторых, подведены итоги клинического исследования NCT05660538 (n=167) фазы II (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, с активным контролем, многоцентрового), сравнившего сузетригин с прегабалином в задаче купирования хронической боли, вызванной диабетической периферической нейропатией и затрагивающей обе нижних конечности [2].
В-третьих, успешно пройдены опорные клинические исследования фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, с активным контролем, многоцентровые), NAVIGATE 1 (NCT05553366) и NAVIGATE 2 (NCT05558410), в которых сузетригин изучался в лечении умеренно-тяжелой острой боли: соответственно после бунионэктомии (n=1073) и абдоминопластики (n=1118) [3].
В-четвертых, сузетригин справился с клиническим исследованием NCT05661734 (n=256) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое): он испытывался против умеренно-тяжелой острой боли по причине любого состояния, хирургического и нехирургического. Среди таких состояний: после прохождения ортопедической, пластической, оториноларингологической, урологический или общей хирургии, болевой синдром в верхних или нижних конечностях, аксиальная боль, орофациальная боль, множественные сопутствующие болевые состояния и др. [4]
ОСТРАЯ БОЛЬ
Клиническое исследование NCT04977336 фазы II изучило три режима дозирования сузетригина на протяжении 48 часов: высокую дозу (вначале нагрузочные 100 мг, затем по 50 мг каждые 12 часов), среднюю дозу (нагрузочные 60 мг, затем по 30 мг каждые 12 часов), низкую дозу (нагрузочные 20 мг, затем по 10 мг каждые 12 часов).
Для периоперационного применения разрешалось использовать мидазолам (midazolam), фентанил (fentanyl) или оба препарата, а затем пропофол (propofol); лидокаин (lidocaine) при блокаде по Мейо и ропивакаин (ropivacaine) при блокаде седалищного нерва. Для дополнительной послеоперационной анальгезии можно было применять болюсы фентанила, парацетамола и ропивакаина.
Клиническое исследование NCT05034952 фазы II протестировало два режима дозирования сузетригина в 48-часовой период: высокую и среднюю дозы.
До операции разрешалось принимать мидазолам и фентанил, для общей анестезии назначались пропофол и фентанил. Для дополнительной послеоперационной анальгезии было дозволено использовать фентанил.
В качестве послеоперационной дополнительной анальгезии можно было использовать фентанил, и рандомизация проводилась не ранее, чем через 15 минут после последнего введения фентанила.
В этих двух исследованиях контрольные группы получали либо плацебо каждые 6 часов, либо стандарт анальгезии в лице гидрокодона битартрата (hydrocodone bitartrate) / парацетамола (paracetamol) [5 мг / 325 мг], принимаемых перорально каждые 6 часов на протяжении 48 часов.
Первичная конечная точка эффективности лечения была представлена оценкой степени выраженности болевого синдрома по 11-балльной цифровой шкале боли (NPRS): баллы выставлялись через заданные интервалы времени в виде разницы интенсивности боли (PID) с ее исходным уровнем. Полученные баллы разницы, взвешенные по временному интервалу, суммировались за период первых 48 часов лечения (SPID48). Более высокие показатели SPID48, фактически демонстрирующие совокупный ответ на лечение за клинически значимый период, отражают более сильное облегчение боли. [Пример расчета.]
Среди вторичных конечных точек: вышеописанные баллы разницы за 24-часовой период (SPID24) и пропорция пациентов, у которых уровень боли снизился на не менее чем 30%, 50% или 70% за 48-часовой период.
Согласно показателю SPID48, сузетригин проявил себя статистически значимым образом только в высоких дозах, причем с более выраженным анальгезирующим эффектом, если сравнивать с плацебо, при абдоминопластике (p=0,0097), нежели бунионэктомии (p=0,0251). При этом в последнем случае неясно, почему не обнаружено дозозависимого эффекта: средняя доза сузетригина показала себя численно хуже, чем плацебо и низкая доза [1].
В группах высокой дозы сузетригина результаты в отношении вторичных конечных точек эффективности лечения в целом совпали с результатами первичного анализа. Но поскольку не было предусмотрено корректировки ширины доверительных интервалов для множественных сравнений, на основании собранных данных нельзя прийти к каким-либо выводам.
В настоящее время не существует общепринятого размера эффекта, основанного на SPID, который считался бы минимально клинически значимым. Тем не менее высокие дозы сузетригина подтвердили свою анальгезирующую состоятельность относительно плацебо. Несмотря на наблюдавшийся очевидный эффект от применения сузетригина по сравнению с гидрокодона битартратом / парацетамолом, прямого сравнения между этими способами снятия боли запланировано не было, вот почему затруднительно сопоставить непосредственные степени обезболивания, ими предоставляемые.
Профиль безопасности высокой дозы сузетригина характеризовался приемлемой переносимостью. Частота прекращения лечения, в том числе по причине недостаточной эффективности, была ниже в группах сузетригина, чем в группах плацебо или гидрокодона битартрата / парацетамола. Все нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженности. Наиболее распространенные НЯ в ответ на назначение сузетригина свелись к тошноте, головной боли, запору, головокружению, рвоте. Применение сузетригина не было ассоциировано с угнетением дыхания или седацией.
Клинические исследования NCT05553366 и NCT05558410 фазы III, в целом повторяющие протоколы предшествовавших испытаний фазы II, установили статистически значимое преимущество сузетригина, назначаемого в высокой дозе по вышеописанной схеме, перед плацебо по показателям SPID48 и NPRS [2].
Сузетригин существенно быстрее, чем плацебо (в 2 и 4 раза), оказал клинически значимый анальгезирующий эффект, проявляющийся снижением балла NPRS хотя бы на 2 пункта.
Сузетригин не смог статистически значимым образом опередить стандарт лечения в виде комбинации из гидрокодона битартрата и парацетамола по показателю SPID48. Впрочем, ни инвесторы, ни «Вертекс» не надеялись, что сузетригин превзойдет опиоид, поскольку у экспериментального препарата и без того огромное преимущество в плане безопасности и привыкания.
Профиль безопасности сузетригина характеризовался приемлемой переносимостью и отсутствием серьезных НЯ. Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота (у 8% и 19% пациентов в NCT05553366 и NCT05558410), головная боль (5% и 4%), запор (4% и 11%), головокружение (4% и 4%), рвота (2% и 2%), гипотония (0% и 3%) — в большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности.
Если говорить о реальной клинической практике обезболивания, предполагающей назначение сразу нескольких анальгетиков, сузетригин сработал равно как в сочетании с ибупрофеном, так и монотерапевтически; причем в первом случае заметно быстрее [3].
В клиническом исследовании NCT05661734 фазы III сузетригин, назначаемый в высокой дозе по вышеописанной схеме на протяжении максимум 2 недель, продемонстрировал непротиворечивые с другими испытаниями безопасность, переносимость и эффективность. Согласно общей оценке пациентом (PGA), 83% участников сообщили, что сузетригин — хороший, очень хороший или превосходный препарат для купирования боли [4].
ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЬ
Клиническое исследование NCT05660538 фазы II проверило три режима дозирования сузетригина, который принимался раз в день: по 69 мг (высокая доза), 46 мг (средняя доза) или 23 мг (низкая доза). Контрольная группа получала перорально по 100 мг прегабалина три раза в день.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением усредненного недельного показателя интенсивности ежедневной боли по 11-балльной цифровой шкале боли (NPRS) на 12-й неделе: чем ниже балл, тем менее выражен болевой синдром.
Изменения оказались следующими: −2,26, −2,11 и −2,18 балла — соответственно в группах высокой, средней и низкой дозы сузетригина. В группе прегабалина: −2,09 балла [1].
Во всех дозовых группах сузетригина наблюдалось устойчивое облегчение болевого синдрома, начиная с 1-й недели, притом что купирование боли продолжалось до 5-й недели, а затем сохранялось на протяжении всего периода лечения.
Свыше 30% и более 20% пациентов, получавших сузетригин, продемонстрировали снижение уровня боли минимум на 50% и 70% соответственно — против 22% и 10% испытуемых в группе прегабалина.
Назначение сузетригина характеризовалось приемлемой переносимостью. Большинство нежелательных явлений (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженности. Среди наиболее распространенных НЯ, связанных с лечением: снижение клиренса креатинина (у 5% пациентов в группах сузетригина — против 2% в группе прегабалина), головная боль (3% против 4%), диарея (3% против 0%), тошнота (2% против 0%), сонливость (2% против 4%), головокружение (1% против 9%), периферические отеки (1% против 6%), рост уровня липазы (1% против 4%), увеличение массы тела (0% против 7%).
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Вертекс» надеется заручиться всесторонней поддержкой FDA, ожидая, что регулятор наделит сузетригин широкой маркировкой применения для лечения умеренно-тяжелой острой боли.
В последующем спектр показаний сузетригина будет дополнен за счет периферической нейропатической боли — совокупности хронических заболеваний, таких как болезненная диабетическая периферическая нейропатия, болезненная пояснично-крестцовая радикулопатия, болезненная нейропатия мелких волокон, невралгия тройничного нерва.
Для этого, запущено опорное клиническое исследование NCT06628908 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с активным контролем, многоцентровое) среди пациентов (n=1100) с болезненной диабетической периферической нейропатией.
Во-вторых, организовано клиническое исследование NCT06176196 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучающее сузетригин среди пациентов (n=218) с болезненной пояснично-крестцовой радикулопатией (радикулитом), которая представляет собой нарушение или повреждение нервных корешков в области поясничного отдела позвоночника.
- В середине декабря 2024 года стало известно о провале этого испытания: эффективность купирования боли сузетригином при радикулите статистически значимым образом не отличалась от плацебо. Да, анальгетик справился с поставленной задачей облегчения болевого синдрома: боль уменьшилась на клинически значимых 2,02 пункта по 11-балльной цифровой шкале боли (NPRS) — однако такой же эффект показала и группа плацебо: −1,98 пункта [1].
Согласно post hoc анализу данных, в контрольной группе присутствовала вариабельность в ответе на плацебо между различными центрами проведения клинических испытаний, что является известной проблемой при клинической проверке лечения боли: в 40% центров, в которых ответ на плацебо был хуже, чем ответ на сузетригин, расхождение в эффективности было всё же значительным.
Фармпредприятие постарается учесть эту проблему, чтобы более тщательно распланировать дизайн грядущего клинического испытания фазы III. Тем не менее биржевые котировки «Вертекс» опустились сразу на 12%.
Попутно «Вертекс» разрабатывает другие пероральные и внутривенные ингибиторы NaV1.8, такие как VX-993 и VX-973, а также пероральные ингибиторы NaV1.7. — против острой и нейропатической боли, применяемые мононазначением и в лекарственных комбинациях.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
В середине февраля 2024 года режим молчания прервал биотехнологический стартап «Латиго байотерапьютикс» (Latigo Biotherapeutics), запущенный в 2018 году по инициативе выходцев из «Амджен» (Amgen) и уже собравший 150 млн долларов венчурного финансирования [1] [2].
Сузетригин авторства «Вертекс», справившийся с задачей купирования острой и хронической боли, не смог превзойти «Викодин» (Vicodin, гидрокодон + парацетамол). «Латиго» уверена, что ее молекулам удастся обойти опиоиды.
Лекарственные соединения «Латиго», во-первых, работают в наномолярной концентрации, во-вторых, располагают более чем 600-кратной избирательностью к NaV1.8 в сравнении с селективностью к NaV1.1–1.7 и NaV1.9, в-третьих, действуют независимо от состояния открытости или закрытости этого натриевого канала, в-четвертых, связываются с NaV1.8 в ином, чем все прочие молекулы этого класса, сайте внеклеточного участка чувствительного к напряжению домена II (VSDII), в-пятых, не проникают в центральную нервную систему. Экспериментальные соединения стабилизируют VSDII в дезактивированном состоянии, эффективно удерживая канал NaV1.8 закрытым путем предотвращения перемещения VSDII [3].
В середине августа 2024 года ведущий препарат-кандидат LTG-001, пероральный селективный ингибитор NaV1.8, успешно прошел клиническое исследование NCT06049095 фазы I среди здоровых добровольцев (n=96), подтвердив свои безопасность и переносимость. Максимальной концентрации в плазме LTG-001 достиг за 1,5 часа, тем самым указав на возможность быстрого купирования боли [4].
В середине октября 2024 года было запущено клиническое испытание NCT06554574 фазы I, которое изучит безопасность, переносимость и фармакокинетику LTG-305, еще одного перорального селективного ингибитораNaV1.8, среди здоровых добровольцев (n=80) [5].
«Сильная группа инвесторов и внушительный капитал, который мы привлекли, позволяют нам четко следовать поставленной цели разработки новых терапевтических возможностей для пациентов с болью. Наше предприятие, отталкивающееся от генетики человека, обращается к помощи современных систем моделирования организма. Всё вышеуказанное сочетание повышает вероятность успеха на любом этапе разработки».
Десмонд Падхки (Desmond Padhi), временный исполнительный директор «Латиго байотерапьютикс» (Latigo Biotherapeutics).
В середине декабря 2024 года биотехнологический стартап «Сайтуан терапьютикс» (SiteOne Therapeutics) привлек 100 млн долларов в ходе раунда C инвестиционного финансирования. Предприятие, совокупно накопившее 134 млн долларов венчурного капитала, разрабатывает высокоселективные низкомолекулярные ингибиторы NaV1.7, NaV1.8 и других потенциалозависимых ионных каналов для лечения расстройств, связанных с сенсорной гипервозбудимостью, таких как хронический кашель, зуд и боль [6].
Ведущий препарат-кандидат STC-004 является, как и сузетригин, пероральным ингибитором NaV1.8: результаты клинической испытания фазы I будут готовы в первом квартале 2025 года. Совместно с «Вертекс», с которой «Сайтуан» подружилась в середине января 2022 года, осуществляется разработка ингибиторов NaV1.7 [7]. На экспериментальном конвейере есть STC-002 — ингибитор NaV1.7 для местного применения при хронических болях глазной поверхности.
«Сайтуан» стремится дифференцировать свой лекарственный портфель, сделав грядущие анальгетики, во-первых, максимально безопасными (чтобы они не взаимодействовали с другими препаратами) и, во-вторых, максимально быстродействующими (иначе те же американские пациенты повернутся в сторону привычных им опиоидов).
«Хотя оба ионных канала, NaV1.7 и NaV1.8, экспрессируются в периферических нейронах, ответственных за передачу болевых сигналов, они играют разные роли. Ингибиторы NaV1.7 можно сравнить с выключателями света: они способны отключать болевые реакции при различных типах боли. Ингибиторы NaV1.8 больше похоже на регуляторы яркости света: они снижают болевые реакции до нормального уровня — особенно в ситуациях, когда боль усиливается из-за травмы».
Джон Мулкахи (John Mulcahy), исполнительный директор «Сайтуан терапьютикс» (SiteOne Therapeutics).
ИЗ ИСТОРИИ
Вначале Nav1.7 считался идеальной мишенью для лечения боли: исследователи исходили из генетических данных о том, что мутации с усилением или ослаблением его функции соответствуют усилению или ослаблению болевых ощущений соответственно. Это привело к всплеску интереса крупных фармацевтических компаний к разработке специфических для Nav1.7 терапевтических средств. Однако ни один препарат, таргетированный на Nav1.7, так и не смог получить одобрение регуляторов, несмотря на впечатляющие усилия академических и промышленных кругов.
Разработка блокаторов Nav1.8 аналогичным образом столкнулась с существенными трудностями. Так, в 2007 году «Эбботт лабораториз» (Abbott Laboratories) сообщила об экспериментальном A-803467, ингибиторе Nav1.8 с умеренной активностью и селективностью: он связывался с Nav1.8 как в инактивированном, так и покоящемся состоянии, отдавая предпочтение последнему. Исследование соединения было прекращено на доклинической стадии из-за плохих фармакокинетических свойств.
В 2008 и 2013 гг. «Пфайзер» (Pfizer) открыла соответственно два ингибитора Nav1.8, PF-04531083 и PF-06305591, с многообещающей доклинической эффективностью и безопасностью. Однако оба они потерпели неудачу на ранних стадиях клинической разработки.
В 2014 году «Вертекс» разродилась VX-150, селективным ингибитором Nav1.8 первого поколения, обладающим более чем 400-кратной избирательностью по отношению ко всем другим восьми подтипам этого потенциалозависимого натриевого канала. Несмотря на то что VX-150 продемонстрировал определенные перспективы в клинических испытаниях лечения острой, нейропатической и мышечно-скелетной боли, его разработка была прекращена по причине нежелательных явлений и ограниченной эффективности.
И только в 2021 году «Вертекс» совершила прорыв, когда представила VX-548 (сузетригин), ингибитор Nav1.8 второго поколения. Молекула характеризуется высокой эффективностью (концентрация полумаксимального ингибирования [IC50] составляет 0,7 нмоль) и удивительной селективностью (в более чем 30 тыс. раз выше по отношению к другим подтипам этого ионного канала).
