Главное
«Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) придумала сузетригин (suzetrigine) — обезболивающее лекарство с совершенно новым механизмом действия, эффективное и безопасное.
Экспериментальный сузетригин, будучи пероральным высокоселективным ингибитором потенциалозависимого натриевого канала NaV1.8, успешно справился с купированием острой и хронической боли, что было подтверждено клиническими исследованиями фазы II и III.
Заявка на регистрацию сузетригина будет направлена в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) к середине 2024 года.
Согласно прогнозам отраслевых обозревателей, сузетригин, если будет одобрен, мгновенно станет бестселлером: пиковые продажи оцениваются на уровне 6 млрд долларов в год.
Сузетригин невероятно важен для бизнеса «Вертекс», которая желает диверсифицировать свою деятельность, ликвидировав по сути полную зависимость от набора препаратов для лечения муковисцидоза.
Среди возможных брендовых названий сузетригина: «Джернавикс» / «Дженавикс» / «Джорнавикс» / «Джонавикс» (Journavx), «Навкайа» (Navkaya), «Навкиос» (Navkyos), «Райнави» / «Рейнави» (Raynavi), «Рекайа» (Rekaya).
Сузетригин: механизм действия
Боль, будучи весьма распространенной причиной страданий, имеет серьезные последствия для пациентов и общественного здравоохранения [1] [2].
В США для лечения боли часто прибегают к опиоидам, поскольку они воздействуют на центральные механизмы, участвующие в восприятии боли. Однако применение опиоидов ограничено из-за серьезных проблем с безопасностью наряду с потенциалом к злоупотреблению и привыканию [3] [4] [5] [6]. К неопиоидным средствам лечения боли относятся неселективные ингибиторы натриевых каналов (например, лидокаин, мексилетин и карбамазепин), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и парацетамол. Большинство разрешенных анальгетиков либо действуют на систему опиоидных рецепторов, либо относятся к классу НПВС [7] [8].
Потенциалозависимый натриевый канал NaV1.8 — терапевтическая мишень против боли благодаря своему участию в передаче ноцицептивных сигналов и селективной экспрессии в периферических ноцицептивных нейронах дорсального корешкового ганглия [9] [10] [11] [12].
NaV1.8 — это подтип натриевых ионных каналов, который кодируется геном SCN10A. Понимание роли NaV1.8 в передаче боли подтверждается его функцией при нормальном сенсорном физиологическом ответе [10] [11] [12] [13] [14], патологических состояниях, возникающих при мутациях в SCN10A [15] [16], на животных моделях [17] [18] [19] [20], а также фармакологическими эффектами NaV1.8-модулирующих агентов [21] [22].
Сузетригин (suzetrigine, VX-548), разработанный «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals), представляет собой пероральный низкомолекулярный высокоселективный ингибитор NaV1.8, обеспечивающий эффективное обезболивание без рисков, связанных с приемом опиоидов.
Сузетригин: клиническая проверка
Оптимизм «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) в отношении перспективности сузетригина (suzetrigine) подкреплен всесторонне: в его применении для снятия равно как острой, так и хронической боли.
Во-первых, собраны результаты двух клинических испытаний фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, с группой активного сравнения, многоцентровых), NCT04977336 (n=274) и NCT05034952 (n=303), которые проверили, насколько успешно (относительно стандартного анальгезирующего лечения) экспериментальный сузетригин справляется с купированием острой боли после прохождения плановых хирургических операций — по вопросам соответственно первичной односторонней бунионэктомии с дистальной остеотомией первой плюсневой кости (процедура Остина) и внутренней фиксацией под регионарной анестезией (блокада по Мейо и подколенная блокада седалищного нерва) и абдоминопластики без сопутствующих процедур.
Во-вторых, подведены итоги клинического исследования NCT05660538 (n=167) фазы II (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, с группой активного сравнения, многоцентрового), сравнившего сузетригин с прегабалином в задаче купирования хронической боли, вызванной диабетической периферической нейропатией и затрагивающей обе нижних конечности.
В-третьих, успешно пройдены опорные клинические исследования фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, с группой активного сравнения, многоцентровые), NCT05553366 (n=1073) и NCT05558410 (n=1118), в которых сузетригин изучался в лечении умеренно-тяжелой острой боли — соответственно после бунионэктомии и абдоминопластики.
В-четвертых, сузетригин удачно прошел клиническое исследование NCT05661734 (n=256) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое): он испытывался против умеренно-тяжелой острой боли по причине любого состояния, хирургического и нехирургического. Среди таких состояний: после прохождения ортопедической, пластической, оториноларингологической, урологический или общей хирургии, болевой синдром в верхних или нижних конечностях, аксиальная боль, орофациальная боль, множественные сопутствующие болевые состояния и др.
Острая боль
Клиническое исследование NCT04977336 фазы II изучило три режима дозирования сузетригина на протяжении 48 часов: высокую дозу (вначале нагрузочные 100 мг, затем по 50 мг каждые 12 часов), среднюю дозу (нагрузочные 60 мг, затем по 30 мг каждые 12 часов), низкую дозу (нагрузочные 20 мг, затем по 10 мг каждые 12 часов).
Для периоперационного применения разрешалось использовать мидазолам (midazolam), фентанил (fentanyl) или оба препарата, а затем пропофол (propofol); лидокаин (lidocaine) при блокаде по Мейо и ропивакаин (ropivacaine) при блокаде седалищного нерва. Для дополнительной послеоперационной анальгезии разрешалось применять болюсы фентанила, парацетамола и ропивакаина.
Клиническое исследование NCT05034952 фазы II протестировало два режима дозирования сузетригина в 48-часовой период: высокую и среднюю дозы.
До операции разрешалось принимать мидазолам и фентанил, для общей анестезии назначались пропофол и фентанил. Для дополнительной послеоперационной анальгезии разрешалось использовать фентанил.
В качестве послеоперационной дополнительной анальгезии разрешалось использовать фентанил, и рандомизация проводилась не ранее, чем через 15 минут после последнего введения фентанила.
В этих двух исследованиях контрольные группы получали либо плацебо каждые 6 часов, либо стандарт анальгезии в лице гидрокодона битартрата (hydrocodone bitartrate) / парацетамола (paracetamol) [5 мг / 325 мг], принимаемых перорально каждые 6 часов на протяжении 48 часов.
Первичная конечная точка эффективности лечения была представлена оценкой степени выраженности болевого синдрома по 11-балльной цифровой шкале боли (NPRS): баллы выставлялись через заданные интервалы времени в виде разницы интенсивности боли (PID) с ее исходным уровнем. Полученные баллы разницы, взвешенные по временному интервалу, суммировались за период первых 48 часов лечения (SPID48). Более высокие показатели SPID48, фактически демонстрирующие совокупный ответ на лечение за клинически значимый период, отражают более сильное облегчение боли. [Пример расчетов.]
Среди вторичных конечных точек: вышеописанные баллы разницы за 24-часовой период (SPID24) и пропорция пациентов, у которых уровень боли снизился на не менее чем 30%, 50% или 70% за 48-часовой период.
Согласно SPID48, сузетригин проявил себя статистически значимым образом только в высоких дозах, причем с более выраженным анальгезирующим эффектом, если сравнивать с плацебо, при абдоминопластике (p=0,0097), нежели бунионэктомии (p=0,0251). При этом в последнем случае неясно, почему не обнаружено дозозависимого эффекта: средняя доза сузетригина показала себя численно хуже, чем плацебо и низкая доза.
В группах высокой дозы сузетригина результаты в отношении вторичных конечных точек эффективности лечения в целом совпали с результатами первичного анализа. Но поскольку не было предусмотрено корректировки ширины доверительных интервалов для множественных сравнений, на основании собранных данных нельзя прийти к каким-либо выводам.
В настоящее время не существует общепринятого размера эффекта, основанного на SPID, который считался бы минимально клинически значимым. Тем не менее высокие дозы сузетригина подтвердили свою анальгезирующую состоятельность относительно плацебо. Несмотря на наблюдавшийся очевидный эффект от применения сузетригина по сравнению с гидрокодона битартратом / парацетамолом, прямого сравнения между этими способами снятия боли запланировано не было, вот почему затруднительно сопоставить непосредственные степени обезболивания, ими предоставляемые.
Профиль безопасности высокой дозы сузетригина характеризовался приемлемой переносимостью. Частота прекращения лечения, в том числе по причине недостаточной эффективности, была ниже в группах сузетригина, чем в группах плацебо или гидрокодона битартрата / парацетамола. Все нежелательные явления (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженности. Наиболее распространенные НЯ в ответ на назначение сузетригина свелись к тошноте, головной боли, запору, головокружению, рвоте. Применение сузетригина не было ассоциировано с угнетением дыхания или седацией.
Клинические исследования NCT05553366 и NCT05558410 фазы III, в целом повторяющие протоколы предшествовавших испытаний фазы II, установили статистически значимое преимущество сузетригина, назначаемого в высокой дозе по вышеописанной схеме, перед плацебо по показателям SPID48 и NPRS.
Сузетригин существенно быстрее, чем плацебо (в 2 и 4 раза), оказал клинически значимый анальгезирующий эффект, проявляющийся снижением балла NPRS хотя бы на 2 пункта.
Сузетригин не смог статистически значимым образом опередить стандарт лечения в лице комбинации из гидрокодона битартрата и парацетамола по показателю SPID48. Впрочем, ни инвесторы, ни «Вертекс» не надеялись, что сузетригин превзойдет опиоид, поскольку у экспериментального препарата и без того огромное преимущество в плане безопасности и привыкания.
Профиль безопасности сузетригина характеризовался приемлемой переносимостью и отсутствием серьезных НЯ. Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота (у 8% и 19% пациентов в NCT05553366 и NCT05558410), головная боль (5% и 4%), запор (4% и 11%), головокружение (4% и 4%), гипотония (2,5% в NCT05558410) — в большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности.
В клиническом исследовании NCT05661734 фазы III сузетригин, назначаемый в высокой дозе по вышеописанной схеме на протяжении максимум 2 недель, продемонстрировал непротиворечивые с другими испытаниями безопасность, переносимость и эффективность. Согласно общей оценке пациентом (PGA), 83% участников сообщили, что сузетригин — хороший, очень хороший или отличный препарат для купирования боли.
Хроническая боль
Клиническое исследование NCT05660538 фазы II проверило три режима дозирования сузетригина, который принимался раз в день: по 69 мг (высокая доза), 46 мг (средняя доза) или 23 мг (низкая доза). Контрольная группа получала перорально по 100 мг прегабалина три раза в день.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением усредненного недельного показателя интенсивности ежедневной боли по 11-балльной цифровой шкале боли (NPRS) на 12-й неделе: чем ниже балл, тем менее выражен болевой синдром.
Изменения оказались следующими: −2,26, −2,11 и −2,18 балла — соответственно в группах высокой, средней и низкой дозы сузетригина. В группе прегабалина: −2,09 балла.
Во всех дозовых группах сузетригина наблюдалось устойчивое облегчение болевого синдрома, начиная с 1-й недели, притом что купирование боли продолжалось до 5-й недели, а затем сохранялось на протяжении всего периода лечения.
Свыше 30% и более 20% пациентов, получавших сузетригин, продемонстрировали снижение уровня боли минимум на 50% и 70% соответственно — против 22% и 10% испытуемых в группе прегабалина.
Назначение сузетригина характеризовалось приемлемой переносимостью. Большинство нежелательных явлений (НЯ) носили легко-умеренную степень выраженности. Среди наиболее распространенных НЯ, связанных с лечением: снижение клиренса креатинина (у 5,1% пациентов в группах сузетригина — против 1,9% в группе прегабалина), головная боль (2,9% против 3,7%), диарея (2,9% против 0%), тошнота (2,2% против 0%), сонливость (2,2% против 3,7%), головокружение (0,7% против 9,2%), периферические отеки (0,7% против 5,6%), рост уровня липазы (0,7% против 3,7%), увеличение массы тела (0% против 7,4%).
Сузетригин: что дальше
К середине 2024 года «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) запланировала отправить сузетригин (suzetrigine) на регистрацию в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), надеясь получить широкую маркировку применения препарата для лечения умеренно-тяжелой острой боли.
В последующем спектр показаний сузетригина будет, как ожидается, дополнен за счет периферической нейропатической боли — совокупности хронических заболеваний, таких как болезненная диабетическая периферическая нейропатия, болезненная пояснично-крестцовая радикулопатия, болезненная нейропатия мелких волокон, невралгия тройничного нерва.
Для этого, во-первых, к запуску готовится опорное клиническое исследование фазы III среди пациентов с диабетической периферической нейропатией.
Во-вторых, организовано клиническое исследование NCT06176196 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), изучающее сузетригин в лечении хронической периферической нейропатической боли среди пациентов (n=200) с пояснично-крестцовой радикулопатией, которая представляет собой нарушение или повреждение нервных корешков в области поясничного отдела позвоночника.
Попутно «Вертекс» занимается разработкой новых пероральных и внутривенных ингибиторов NaV1.8, таких как VX-993 и VX-973, а также пероральных ингибиторов NaV1.7. — против острой и нейропатической боли, применяемых мононазначением и в лекарственных комбинациях.
