Коротко

  • Биржевые котировки «ЭббВи» (AbbVie) обвалились на внушительных 15% после того, как компания сообщила, что не будет подавать в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявку на ускоренное одобрение ровалпитузумаба тесирина (rovalpituzumab tesirine, Rova-T). Решение связано со слабыми результатами клинических испытаний TRINITY фазы II, проверивших этот экспериментальный препарат в терапии третьей линии рецидивирующего/рефрактерного мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) среди пациентов с высокой опухолевой экспрессией DLL3.
  • Частота общего ответа составила 16%, средняя продолжительность ответа вышла на 4,1 месяцев, медиана общей выживаемости зафиксировалась на 5,6 месяцев. Вероятность выживания пациентов после 12 месяцев — 17,5%.

Rova-T: громкий провал лечения мелкоклеточного рака легкого

  • По мнению отраслевых экспертов, для того чтобы ровалпитузумаб тесирин был коммерчески жизнеспособен, ему необходимо добиться минимум 30-процентного объективного ответа (а он даже не опередил 20-процентную ремиссию в случае химиотерапии) наряду с медианой общей выживаемости свыше пяти месяцев. Опять же нынешние исходы оказались гораздо хуже, чем полученные в клинических исследованиях фазы I, когда указанные показатели получились равными 39% и 5,8 месяцев соответственно.

Подробности

Ровалпитузумаб тесирин — конъюгат моноклонального антитела, несущий цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD) и нацеленный на ассоциированный со стволовыми раковыми клетками дельта-подобный канонический Notch-лиганд 3 (DLL3), экспрессирующий в более чем 80% опухолей при мелкоклеточном раке легкого и отсутствующий в здоровых тканях. Потенциал медикамента может раскрыться и в случае других онкопатологий, включая метастатическую меланому, мультиформную глиобластому, рак простаты, поджелудочной железы и колоректальный рак, поскольку экспрессия DLL3 здесь варьирует в пределах 50–80%.

Rova-T: громкий провал лечения мелкоклеточного рака легкого

Дельта-подобный протеин 3 выступает ингибирующим лигандом Notch-рецепторов. На эмбриональной стадии сигнальный путь Notch участвует в регулировании предопределения судьбы клеток: идти им по пути нейроэндокринного либо эпителиального развития. В здоровом организме DLL3 локализуется в аппарате Гольджи и цитоплазматических везикулах, где он взаимодействует с непроцессированными полноформатными Notch1 и DLL1, препятствуя их локализации на клеточной поверхности. DLL3 также является транскрипционной мишенью для ASCL1 — фактора транскрипции, критически важного для нормального развития легочных нейроэндокринных клеток. Разрегулированная сигнализации Notch характеризуется проонкогенным эффектом в случае ряда злокачественных новообразований, хотя при нейроэндокринных опухолях активация Notch, напротив, подавляет их рост.

«ЭббВи» получила Rova-T после покупки «Стемсентрикс» (Stemcentrx) в апреле 2016 года за 5,8 млрд долларов; инвесторам последней также обещана сумма до 4 млрд долларов в случае достижения определенных успехов развития проекта. Прогнозировалось, что ровалпитузумаб тесирин сможет выйти на рынок к 2018 году, впоследствии добравшись до пиковых продаж 5 млрд долларов ежегодно.

Вообще сами исследования TRINITY были построены достаточно сомнительно: приглашенные пациенты характеризовались экспрессией DLL3 ≥ 1%, хотя предшествовавшие испытания, засвидетельствовавшие эффективность Rova-T, проводились при экспрессии DLL3 > 50%. Однако с учетом нынешнего провала на участниках с высокой экспрессией DLL3 (неизвестно, какой именно, но, скорее всего, 50% и более), перспективность препарата находится под весьма большим сомнением.

Rova-T: громкий провал лечения мелкоклеточного рака легкого
Частоты выхода на ремиссию после химиотерапии третьей линии мелкоклеточного рака легкого. Изображение: EP Vantage.

Параллельно ровалпитузумаб тесирин проходит клинические испытания MERU и TAHOE фаз III, тестирующих его в терапии первой и второй линий мелкоклеточного рака легкого; результаты будут готовы не ранее второй половины 2019 года. Он также изучается в сочетании с «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и комбинации «Опдиво» плюс «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб), ингибиторами иммунных контрольных точек авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), во второлинейном ведении рецидивирующего метастатического мелкоклеточного рака легкого.

Rova-T: громкий провал лечения мелкоклеточного рака легкого
Клинические испытания ровалпитузумаба тесирина (rovalpituzumab tesirine, Rova-T). Изображение: EP Vantage.

Высокозлокачественные нейроэндокринные опухоли легких, к которым относят мелкоклеточный рак легкого и крупноклеточную нейроэндокринную карциному, отвечают за приблизительно 18% первичных новообразований в легких и развиваются по большей части у возрастных пациентов-курильщиков. За более чем 30 лет не появилось ни одного нового лекарственного средства против указанных онкопатологий. Выживаемость при мелкоклеточном раке легкого измеряется считанными месяцами, притом что прожить пять лет выпадает менее 5% пациентов.

Ведение мелкоклеточного рака легкого на запущенной стадии (с метастазами), наиболее часто диагностируемой, ограничивается химиотерапией этопозидом и платиносодержащими препаратами вроде цисплатина или карбоплатина. Для одной трети пациентов, которым поставлен диагноз локализованной стадии, пригодна радиотерапия на фоне химиопрепаратов. И хотя данные опухоли чрезвычайно чувствительны к химиотерапии, после курса последней зачастую рецидивируют. Единственным одобренным препаратом второй линии является топотекан, определяющий 17-процентный ответ на лечение, медиану выживаемости без прогрессирования на уровне трех месяцев и общую выживаемость не более семи месяцев.

Важная информация
Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.
Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.