![Мелкоклеточный рак легкого: да поможет иммунотерапия! [обновлено]](https://i0.wp.com/mosmedpreparaty.ru/wp-content/uploads/2020/02/lung-cancer.jpg?fit=1200%2C900&ssl=1 "Мелкоклеточный рак легкого: да поможет иммунотерапия! [обновлено]")
Нерешенный вопрос мелкоклеточного рака легкого
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), вклад которого в общее число случаев рака легкого составляет приблизительно 15%, патологически и клинически решительно отличается от немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Заболевание характеризуется быстрым ростом и ранним развитием метастазов, и потому относится к чрезвычайно агрессивным типам онкологии. В большинстве случаев постановки диагноза МРЛ отмечается отдаленное метастазирование: 70% пациентов сталкиваются с мелкоклеточным раком легкого на распространенной стадии, традиционно называемой запущенной.
Несколько десятилетий стандартом первоочередной химиотерапии выступал этопозид, производное подофиллотоксина, в сочетании с платиносодержащим препаратом — цисплатином или карбоплатином. Несмотря на высокую частоту ответа на лечение, почти всегда наблюдался рецидив болезни, при этом медиана выживаемости без прогрессирования не превышала 3 месяцев, а медиана общей выживаемости — 10 месяцев. Частота двухлетней выживаемости при химиотерапевтическом лечении запущенного МРЛ редко выходит за пределы 5%.
Бурное восхождение ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) в лице блокаторов PD-(L)1, отметившихся приличной терапевтической результативностью против самых разнообразных онкопатологий, заставило фармотрасль осуществить их масштабную проверку в борьбе с МРЛ. Высокая мутационная природа мелкоклеточного рака легкого позволила предположить, что его опухоли, будучи иммуногенными, ответят на ингибиторы иммунных контрольных точек. Собранные клинические данные подтвердили оправданность иммунотерапии на фоне стандартной химиотерапии — добиться какого-либо серьезного продления жизни, впрочем, пока не удалось.
На данном этапе развития медицинской науки вырисовывается следующая картина. Первоочередное лечение мелкоклеточного рака легкого на распространенной стадии разумно организовывать путем добавления ИИКТ к стандартной химиотерапии — а не после ее прохождения. Кроме того, доказана эффективность блокаторов именно PD-L1, а не PD-1. Последний факт, связан, скорее всего, с тем, что опухоли, характеризующиеся недостаточной экспрессией PD-L1, отвечают лучше на блокаторы PD-L1.
Для справки: опухолевая экспрессия PD-L1 хотя бы на минимальном уровне в 1% отмечается у приблизительно двух третей пациентов с НМРЛ, тогда как при МРЛ — не более чем в 20% случаев.
Терапия второй линии по-прежнему остается во власти химиопрепаратов, хотя существуют предпосылки, что пользу от блокаторов PD-(L)1 здесь извлекут платинорезистентные пациенты, не получавшие их в ходе первоочередного лечения. До недавнего времени третьелинейное лечение мелкоклеточного рака легкого проводилось блокаторами PD-1 — последующая проверка их терапевтической эффективности провалилась.
Как бы то ни было, по-прежнему существует высочайшая неудовлетворенная медицинская потребность в новых фармакологических способах первоочередного лечения запущенного мелкоклеточного рака легкого.
«Тецентрик» против мелкоклеточного рака легкого: первая новинка за 20 лет
В марте 2019 года «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатор PD-L1 разработки «Рош» (Roche), заручился одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на сочетанное с этопозидом и карбоплатином использование в первоочередном лечении мелкоклеточного рака легкого на распространенной стадии.
Атезолизумаб стал первым иммуноонкологическим лекарственным средством, одобренным для перволинейной борьбы с МРЛ за прошедших два десятка лет.
Следует, однако, понимать, что терапевтическая польза «Тецентрика» исключительно посредственна: клиническое исследование IMpower133 (NCT02763579) фазы III показало, что добавление атезолизумаба к стандартной химиотерапии способно продлить общую выживаемость (OS) на весьма скромных 2 месяца. Медиана OS составила 12,3 месяца (95% ДИ: 10,8–15,9) против 10,3 месяца (95% ДИ: 9,3–11,3): отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,70 [95% ДИ: 0,54–0,91]; p=0,007.
Эксплоративный анализ установил, что клинические исходы в целом не зависят от статуса опухолевой экспрессии PD-L1 или уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB).
Дополнительные материалы
First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229. [источник] [PDF]
Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630. [источник] [PDF]
«Имфинзи» против мелкоклеточного рака легкого: сильная альтернатива «Тецентрику»
В марте 2020 года, ровно через год после дебюта «Тецентрика» в секторе первоочередного лечения запущенного мелкоклеточного рака легкого, аналогичным показанием обзавелся «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), блокатор PD-L1 разработки «АстраЗенека» (AstraZeneca).
Дурвалумаб назначается совместно со стандартными химиопрепаратами: этопозидом и платиносодержащим агентом на выбор — карбоплатином или цисплатином.
Клиническая результативность «Имфинзи», прошедшего клиническое испытание CASPIAN (NCT03043872) фазы III, в целом не отличается от таковой для «Тецентрика»: по прошествии медианных 14,2 месяца наблюдений медиана OS вышла к 13,0 месяца (95% ДИ: 11,5–14,8) против 10,3 месяца (95% ДИ: 9,3–11,2) — HR 0,73 (95% ДИ: 0,59–0,91); p=0,005.
По истечении медианных 25,1 месяца наблюдений медиана OS остановилась на 12,9 месяца (95% ДИ: 11,3–14,7) против 10,5 месяца (95% ДИ: 9,3–11,2) — HR 0,75 (95% ДИ: 0,62–0,91); p=0,003.
«Имфинзи» опережает «Тецентрик» разве что по совокупности относительно некритических критериев. Во-первых, дурвалумаб можно использовать совместно с карбоплатином либо цисплатином (особой разницы между ними не выявлено): первый является стандартным платиносодержащим химиопрепаратом в США, второй — в Европе. Во-вторых, «Имфинзи» эффективнее, чем «Тецентрик», справился с метастазированием в головной мозг. В-третьих, у дурвалумаба чуть более более приемлемый профиль безопасности.
Дополнительные материалы
Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939. [источник] [PDF]
Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):51-65. [источник] [PDF]
«Опдиво» против мелкоклеточного рака легкого: не срослось
В августе 2018 «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), продвигаемый «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) блокатор PD-1, получил условное одобрение FDA для применения в ходе лечения метастатического мелкоклеточного рака легкого, прогрессировавшего после платиносодержащей химиотерапии и как минимум одной предшествовавшей линии терапии.
Ниволумаб фактически стал первым за минувшие двадцать лет новым лекарственным препаратом против МРЛ.
Решение регулятора отталкивалось от результатов клинического исследования CheckMate-032 (NCT01928394) фазы I/II: частота общей ответа (ORR) составила 11,9%, включая 0,9% полных ответов (CR) и 11,0% частичных ответов (PR). Среди респондентов медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 17,9 месяца. Частоты OS на протяжении 12 и 18 месяцев зафиксировались на уровне 28,3% и 20,0%.
Между тем в декабре 2020 года «Бристол-Майерс Сквибб» изъяла из списка показаний «Опдиво» третьелинейную терапию мелкоклеточного рака легкого. Решение, принятое в добровольном порядке, было обусловлено неудачами двух подтверждающих клинических испытаний.
Так, в октябре 2018 года «Опдиво» не смог застолбить позиции в терапии второй линии МРЛ, который рецидивировал после платиносодержащих химиопрепаратов: клиническое испытание CheckMate-331 (NCT02481830) фазы III не вскрыло преимуществ мононазначения ниволумаба перед стандартными топотеканом или амрубицином, если говорить о продлении общей выживаемости.
Медиана OS добралась до 7,5 месяца (95% ДИ: 5,6–9,2) против 8,4 месяца (95% ДИ: 7,0–10,0): HR 0,86 (95% ДИ: 0,72–1,04; p=0,11).
Чуть большее продление OS наблюдалось у пациентов либо с уровнем лактатдегидрогеназы не выше верхней границы нормы, либо резистентных к первоочередной платиносодержащей химиотерапии, либо без метастазирования в печень.
В ноябре 2018 года у «Опдиво» не срослось с решением интересной задачи поддерживающей терапии мелкоклеточного рака легкого на распространенной стадии, который стабилизировался (не прогрессирует) после первоочередной платиносодержащей химиотерапии. Клиническое исследование CheckMate-451 (NCT02538666) фазы III, проверившее консолидирующее моноприменение ниволумаба или его комбинации с «Ервоеем» (Yervoy, ипилимумаб), блокатором CTLA-4, не установило никаких преимуществ перед плацебо.
Медиана OS определилась на 10,4 месяца (95% ДИ: 9,5–12,1) и 9,2 месяца (95% ДИ: 8,2–10,2) соответственно — против 9,6 месяца (95% ДИ: 8,2–11,0) в контрольной группе: HR 0,84 (95% ДИ: 0,69–1,02) и HR 0,92 (95% ДИ: 0,75–1,12; p=0,37).
Отмечена положительная динамика показателя OS среди тех пациентов, которые приступили к терапии ниволумабом в сроки не позднее 5 месяцев после завершения курса химиопрепаратов или опухоли которых несли относительно высокую мутационную нагрузку.
Дополнительные материалы
Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):883-895. [источник] [PDF]
Tumor Mutational Burden and Efficacy of Nivolumab Monotherapy and in Combination with Ipilimumab in Small-Cell Lung Cancer. Cancer Cell. 2018 May 14;33(5):853-861.e4. [источник] [PDF]
Third-Line Nivolumab Monotherapy in Recurrent SCLC: CheckMate 032. J Thorac Oncol. 2019 Feb;14(2):237-244. [источник] [PDF]
Second-Line Nivolumab in Relapsed Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 331. Ann Oncol. 2021 Feb 1;S0923-7534(21)00099-5. [источник] [PDF]
Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 451. J Clin Oncol. 2021 Mar 8;JCO2002212. [источник] [PDF]
«Китруда» против мелкоклеточного рака легкого: оправданный отказ
В июне 2019 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), бестселлерный PD-1-блокатор «Мерк и Ко» (Merck & Co.), добился условного разрешения FDA на такое же, как «Опдиво», моноприменение в лечении метастатического мелкоклеточного рака легкого, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии и минимум одной предшествовавшей линии терапии.
Регуляторное одобрение исходило из результатов клинических испытаний KEYNOTE-028 (NCT02054806) фазы Ib (когорта C1) и KEYNOTE-158 (NCT02628067) фазы II (когорта G). Назначение пембролизумаба вывело ORR к 19,3%, в том числе CR 2,4% и PR 16,9%. Медиана DoR на тот еще не установилась (4,1–35,8+ месяца).
В марте 2021 года «Мерк и Ко» уведомила, что исключила мелкоклеточный рак легкого из обширного списка показаний «Китруды».
Причиной стала катастрофа клинического испытания KEYNOTE-604 (NCT03066778) фазы III, которое протестировало добавление пембролизумаба к этопозиду с карбоплатином или цисплатином в рамках прежде нелеченного запущенного МРЛ.
Да, в группе «Китруды» показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) по отношению к применению только химиотерапии (HR 0,75 [95% ДИ: 0,61–0,91]; p=0,0023). Однако пембролизумаб не сумел статистически значимым образом продлить OS: медианные 10,8 месяца (95% ДИ: 9,2–12,9) против 9,7 месяца (95% ДИ: 8,6–10,7) — HR 0,80 (95% ДИ: 0,64–0,98); p=0,0164 (пороговое p=0,0128).
Как бы то ни было, «Китруде» жаловаться грех: иммунотерапевтический препарат прочно обосновался в первоочередном лечении немелкоклеточного рака легкого, демонстрируя собственную пригодность для широкой популяции пациентов. А благодаря тому, что НМРЛ встречается в три четверти случаев всех диагнозов рака легкого, пембролизумаб ежегодно собирает для «Мерк и Ко» миллиарды долларов дохода. Так, в 2019 и 2020 гг. «Китруда» пополнил банковский счет американского фармпроизводителя на 11,1 и 14,4 млрд долларов.
Дополнительные материалы
Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. J Clin Oncol. 2017 Dec 1;35(34):3823-3829. [источник] [PDF]
Pembrolizumab After Two or More Lines of Previous Therapy in Patients With Recurrent or Metastatic SCLC: Results From the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 Studies. J Thorac Oncol. 2020 Apr;15(4):618-627. [источник] [PDF]
Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-604 Study. J Clin Oncol. 2020 Jul 20;38(21):2369-2379. [источник] [PDF]
«Зепзелка» против мелкоклеточного рака легкого: новый химиопрепарат
В июне 2020 года вышел «Зепзелка» (Zepzelca, лурбинектедин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения метастатического мелкоклеточного рака легкого, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.
Лурбинектедин, ранее проходивший как «Зепсир» (Zepsyre), представляет собой избирательный ингибитор онкогенных транскрипционных программ, от работы которых зависит выживаемость многих солидных опухолей. Лурбинектедин относится к классу алкилирующих антинеопластических препаратов.
Лурбинектедин, разработанный испанской «ФармаМар» (PharmaMar) и коммерциализированный «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals), одобрен условно.
«Зепзелка» стал альтернативной терапией второй линии МРЛ. До его появления второлинейное ведение этого онкологического заболевания, чувствительного к химиотерапии платиносодержащими препаратами, осуществлялось топотеканом. Для резистентного к химиопрепаратам платины мелкоклеточного рака легкого вариантов лечения не существовало.
В клиническом исследовании NCT02454972 фазы II мононазначение лурбинектедина обеспечило, согласно промежуточным результатам, медиану OS на уровне 9,3; 11,9 и 5,0 месяца — соответственно среди всей популяции участников, пациентов с платиночувствительным МРЛ и испытуемых с платинорезистентным МРЛ.
Для пущего понимания: лурбинектедин обходит топотекан по всем ключевым клиническим исходам, включая OS, PFS, ORR, DoR. Так, к примеру, второлинейное применение топотекана выдает OS в пределах медианных 5,8 месяца.
В декабре 2020 года безуспешно завершилось подтверждающее клиническое испытание ATLANTIS (NCT02566993) фазы III, изучившее сочетание лурбинектедина и доксорубицина в терапии второй линии рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого, не отреагировавшего на платиносодержащую химиотерапию. Сравнение проводилось с топотеканом или циклофосфамидом/доксорубицином/винкристином (схема CAV). По итогам экспериментальное лечение с позиций улучшения OS себя не проявило.
В январе 2021 года появились обнадеживающие результаты клинического исследования NCT02611024 фазы Ib/II, которое обкатало гипотезу уместности синергичного сочетания лурбинектедина с иринотеканом — при запущенном МРЛ, прошедшем не более двух линий терапии.
Параллельно клиническое испытание LUPER (NCT04358237) фазы I/II пробует установить эффективность коктейля из лурбинектедина и пембролизумаба — при МРЛ, рецидивировавшем после первоочередной химиотерапии.
Дополнительные материалы
Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):645-654. [источник] [PDF]
Antitumor activity of lurbinectedin in second-line small cell lung cancer patients who are candidates for re-challenge with the first-line treatment. Lung Cancer. 2020 Dec;150:90-96. [источник] [PDF]
Мелкоклеточный рак легкого: перспективные иммуноонкологические и не только попытки лечения
Фармацевтическая отрасль, не останавливающаяся в разработке новых модальностей лечения мелкоклеточного рака легкого, занимается таргетированием на разнообразные иммунные контрольные точки (ИКТ), выбором альтернативных мишеней, а также тестированием комбинированных подходов.
Ключевой вопрос успешной терапии МРЛ заключен в отсутствии надежных опухолевых биомаркеров, за которые можно было бы таргетно «зацепиться» и которые позволили бы уверенно спрогнозировать клинические исходы.
Так, например, если говорить об опухолевой экспрессии PD-L1, то мелкоклеточный рак легкого с иммуногистохимических позиций оказывается ближе к трижды негативному раку молочной железы и уротелиальной карциноме, при которых PD-L1-экспрессия отмечается главным образом на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (IC), а не на непосредственно опухолевых клетках (TC). Для понимания: при НМРЛ, который существенно лучше, нежели МРЛ, поддается лечению блокаторами PD-(L)1, экспрессия PD-L1 наблюдается и на IC, и на TC.
Опять же, любопытен парадокс, связанный с относительно высокой опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) при мелкоклеточном раке легкого: она является, вероятно, отражением бесконечного урона, наносимого канцерогенами при табакокурении. Высокую TMB, однако, сопровождают, во-первых, низкая или отсутствующая опухолевая экспрессия PD-L1 и, во-вторых, весьма недостаточная частота ответов (в сравнении с другими солидными опухолями со схожим медианным уровнем TMB) на назначение ингибиторов ИКТ.
Рассмотрим наиболее интересные и значимые клинические исследования экспериментального лечения мелкоклеточного рака легкого. Информация о них периодически обновляется — по мере поступления новых данных.
Мишени: 4-1BB, OX40, GITR
Клиническое испытание JAVELIN Medley (NCT02554812) фазы II
Показание: мелкоклеточный рак легкого, прогрессировавший после хотя бы одной платиносодержащей терапии.
Спонсор: «Пфайзер» (Pfizer).
- Моноклональное антитело утомилумаб (utomilumab, PF-05082566), агонист костимулирующей ИКТ 4-1BB, в сочетании с «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), блокатор PD-L1.
- 4-1BB (CD137, TNFRSF9) — поверхностный гликопротеин, относящийся к надсемейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNF), экспрессирующий на активированных T-лимфоцитах CD8+ и CD4+ и естественных киллерах (NK), выступающий индуцируемым костимулирующим рецептором, который участвует в пролиферации, выживаемости и цитолитической активности T-клеток. Агонистическое связывание с 4-1BB усиливает опосредованную им сигнализацию, индуцирует выработку цитокинов, промотирует T-клеточно опосредованные противоопухолевые иммунные ответы.