Мелкоклеточный рак легкого: да поможет иммунотерапия! [обновлено]

Нерешенный вопрос мелкоклеточного рака легкого

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), вклад которого в общее число случаев рака легкого составляет приблизительно 15%, патологически и клинически решительно отличается от немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Заболевание характеризуется быстрым ростом и ранним развитием метастазов, и потому относится к чрезвычайно агрессивным типам онкологии. В большинстве случаев постановки диагноза МРЛ отмечается отдаленное метастазирование: 70% пациентов сталкиваются с мелкоклеточным раком легкого на распространенной стадии, традиционно называемой запущенной.

Несколько десятилетий стандартом первоочередной химиотерапии выступал этопозид, производное подофиллотоксина, в сочетании с платиносодержащим препаратом — цисплатином или карбоплатином. Несмотря на высокую частоту ответа на лечение, почти всегда наблюдался рецидив болезни, при этом медиана выживаемости без прогрессирования не превышала 3 месяцев, а медиана общей выживаемости — 10 месяцев. Частота двухлетней выживаемости при химиотерапевтическом лечении запущенного МРЛ редко выходит за пределы 5%.

Бурное восхождение ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) в лице блокаторов PD-(L)1, отметившихся приличной терапевтической результативностью против самых разнообразных онкопатологий, заставило фармотрасль осуществить их масштабную проверку в борьбе с МРЛ. Высокая мутационная природа мелкоклеточного рака легкого позволила предположить, что его опухоли, будучи иммуногенными, ответят на ингибиторы иммунных контрольных точек. Собранные клинические данные подтвердили оправданность иммунотерапии на фоне стандартной химиотерапии — добиться какого-либо серьезного продления жизни, впрочем, пока не удалось.

На данном этапе развития медицинской науки вырисовывается следующая картина. Первоочередное лечение мелкоклеточного рака легкого на распространенной стадии разумно организовывать путем добавления  ИИКТ к стандартной химиотерапии — а не после ее прохождения. Кроме того, доказана эффективность блокаторов именно PD-L1, а не PD-1. Последний факт, связан, скорее всего, с тем, что опухоли, характеризующиеся недостаточной экспрессией PD-L1, отвечают лучше на блокаторы PD-L1.

Для справки: опухолевая экспрессия PD-L1 хотя бы на минимальном уровне в 1% отмечается у приблизительно двух третей пациентов с НМРЛ, тогда как при МРЛ — не более чем в 20% случаев.

Терапия второй линии по-прежнему остается во власти химиопрепаратов, хотя существуют предпосылки, что пользу от блокаторов PD-(L)1 здесь извлекут платинорезистентные пациенты, не получавшие их в ходе первоочередного лечения. До недавнего времени третьелинейное лечение мелкоклеточного рака легкого проводилось блокаторами PD-1 — последующая проверка их терапевтической эффективности провалилась.

Как бы то ни было, по-прежнему существует высочайшая неудовлетворенная медицинская потребность в новых фармакологических способах первоочередного лечения запущенного мелкоклеточного рака легкого.

«Тецентрик» против мелкоклеточного рака легкого: первая новинка за 20 лет

В марте 2019 года «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатор PD-L1 разработки «Рош» (Roche), заручился одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на сочетанное с этопозидом и карбоплатином использование в первоочередном лечении мелкоклеточного рака легкого на распространенной стадии.

Атезолизумаб стал первым иммуноонкологическим лекарственным средством, одобренным для перволинейной борьбы с МРЛ за прошедших два десятка лет.

Следует, однако, понимать, что терапевтическая польза «Тецентрика» исключительно посредственна: клиническое исследование IMpower133 (NCT02763579) фазы III показало, что добавление атезолизумаба к стандартной химиотерапии способно продлить общую выживаемость (OS) на весьма скромных 2 месяца. Медиана OS составила 12,3 месяца (95% ДИ: 10,8–15,9) против 10,3 месяца (95% ДИ: 9,3–11,3): отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,70 [95% ДИ: 0,54–0,91]; p=0,007.

Эксплоративный анализ установил, что клинические исходы в целом не зависят от статуса опухолевой экспрессии PD-L1 или уровня опухолевой мутационной нагрузки (TMB).

Дополнительные материалы

First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229. [источник] [PDF]

Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630. [источник] [PDF]

«Имфинзи» против мелкоклеточного рака легкого: сильная альтернатива «Тецентрику»

В марте 2020 года, ровно через год после дебюта «Тецентрика» в секторе первоочередного лечения запущенного мелкоклеточного рака легкого, аналогичным показанием обзавелся «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), блокатор PD-L1 разработки «АстраЗенека» (AstraZeneca).

Дурвалумаб назначается совместно со стандартными химиопрепаратами: этопозидом и платиносодержащим агентом на выбор — карбоплатином или цисплатином.

Клиническая результативность «Имфинзи», прошедшего клиническое испытание CASPIAN (NCT03043872) фазы III, в целом не отличается от таковой для «Тецентрика»: по прошествии медианных 14,2 месяца наблюдений медиана OS вышла к 13,0 месяца (95% ДИ: 11,5–14,8) против 10,3 месяца (95% ДИ: 9,3–11,2) — HR 0,73 (95% ДИ: 0,59–0,91); p=0,005.

По истечении медианных 25,1 месяца наблюдений медиана OS остановилась на 12,9 месяца (95% ДИ: 11,3–14,7) против 10,5 месяца (95% ДИ: 9,3–11,2) — HR 0,75 (95% ДИ: 0,62–0,91); p=0,003.

«Имфинзи» опережает «Тецентрик» разве что по совокупности относительно некритических критериев. Во-первых, дурвалумаб можно использовать совместно с карбоплатином либо цисплатином (особой разницы между ними не выявлено): первый является стандартным платиносодержащим химиопрепаратом в США, второй — в Европе. Во-вторых, «Имфинзи» эффективнее, чем «Тецентрик», справился с метастазированием в головной мозг. В-третьих, у дурвалумаба чуть более более приемлемый профиль безопасности.

Дополнительные материалы

Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939. [источник] [PDF]

Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):51-65. [источник] [PDF]

«Опдиво» против мелкоклеточного рака легкого: не срослось

В августе 2018 «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), продвигаемый «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) блокатор PD-1, получил условное одобрение FDA для применения в ходе лечения метастатического мелкоклеточного рака легкого, прогрессировавшего после платиносодержащей химиотерапии и как минимум одной предшествовавшей линии терапии.

Ниволумаб фактически стал первым за минувшие двадцать лет новым лекарственным препаратом против МРЛ.

Решение регулятора отталкивалось от результатов клинического исследования CheckMate-032 (NCT01928394) фазы I/II: частота общей ответа (ORR) составила 11,9%, включая 0,9% полных ответов (CR) и 11,0% частичных ответов (PR). Среди респондентов медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 17,9 месяца. Частоты OS на протяжении 12 и 18 месяцев зафиксировались на уровне 28,3% и 20,0%.

Между тем в декабре 2020 года «Бристол-Майерс Сквибб» изъяла из списка показаний «Опдиво» третьелинейную терапию мелкоклеточного рака легкого. Решение, принятое в добровольном порядке, было обусловлено неудачами двух подтверждающих клинических испытаний.

Так, в октябре 2018 года «Опдиво» не смог застолбить позиции в терапии второй линии МРЛ, который рецидивировал после платиносодержащих химиопрепаратов: клиническое испытание CheckMate-331 (NCT02481830) фазы III не вскрыло преимуществ мононазначения ниволумаба перед стандартными топотеканом или амрубицином, если говорить о продлении общей выживаемости.

Медиана OS добралась до 7,5 месяца (95% ДИ: 5,6–9,2) против 8,4 месяца (95% ДИ: 7,0–10,0): HR 0,86 (95% ДИ: 0,72–1,04; p=0,11).

Чуть большее продление OS наблюдалось у пациентов либо с уровнем лактатдегидрогеназы не выше верхней границы нормы, либо резистентных к первоочередной платиносодержащей химиотерапии, либо без метастазирования в печень.

В ноябре 2018 года у «Опдиво» не срослось с решением интересной задачи поддерживающей терапии мелкоклеточного рака легкого на распространенной стадии, который стабилизировался (не прогрессирует) после первоочередной платиносодержащей химиотерапии. Клиническое исследование CheckMate-451 (NCT02538666) фазы III, проверившее консолидирующее моноприменение ниволумаба или его комбинации с «Ервоеем» (Yervoy, ипилимумаб), блокатором CTLA-4, не установило никаких преимуществ перед плацебо.

Медиана OS определилась на 10,4 месяца (95% ДИ: 9,5–12,1) и 9,2 месяца (95% ДИ: 8,2–10,2) соответственно — против 9,6 месяца (95% ДИ: 8,2–11,0) в контрольной группе: HR 0,84 (95% ДИ: 0,69–1,02) и HR 0,92 (95% ДИ: 0,75–1,12; p=0,37).

Отмечена положительная динамика показателя OS среди тех пациентов, которые приступили к терапии ниволумабом в сроки не позднее 5 месяцев после завершения курса химиопрепаратов или опухоли которых несли относительно высокую мутационную нагрузку.

Дополнительные материалы

Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):883-895. [источник] [PDF]

Tumor Mutational Burden and Efficacy of Nivolumab Monotherapy and in Combination with Ipilimumab in Small-Cell Lung Cancer. Cancer Cell. 2018 May 14;33(5):853-861.e4. [источник] [PDF]

Third-Line Nivolumab Monotherapy in Recurrent SCLC: CheckMate 032. J Thorac Oncol. 2019 Feb;14(2):237-244. [источник] [PDF]

Second-Line Nivolumab in Relapsed Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 331. Ann Oncol. 2021 Feb 1;S0923-7534(21)00099-5. [источник] [PDF]

Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 451. J Clin Oncol. 2021 Mar 8;JCO2002212. [источник] [PDF]

«Китруда» против мелкоклеточного рака легкого: оправданный отказ

В июне 2019 года «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), бестселлерный PD-1-блокатор «Мерк и Ко» (Merck & Co.), добился условного разрешения FDA на такое же, как «Опдиво», моноприменение в лечении метастатического мелкоклеточного рака легкого, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии и минимум одной предшествовавшей линии терапии.

Регуляторное одобрение исходило из результатов клинических испытаний KEYNOTE-028 (NCT02054806) фазы Ib (когорта C1) и KEYNOTE-158 (NCT02628067) фазы II (когорта G). Назначение пембролизумаба вывело ORR к 19,3%, в том числе CR 2,4% и PR 16,9%. Медиана DoR на тот еще не установилась (4,1–35,8+ месяца).

В марте 2021 года «Мерк и Ко» уведомила, что исключила мелкоклеточный рак легкого из обширного списка показаний «Китруды».

Причиной стала катастрофа клинического испытания KEYNOTE-604 (NCT03066778) фазы III, которое протестировало добавление пембролизумаба к этопозиду с карбоплатином или цисплатином в рамках прежде нелеченного запущенного МРЛ.

Да, в группе «Китруды» показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) по отношению к применению только химиотерапии (HR 0,75 [95% ДИ: 0,61–0,91]; p=0,0023). Однако пембролизумаб не сумел статистически значимым образом продлить OS: медианные 10,8 месяца (95% ДИ: 9,2–12,9) против 9,7 месяца (95% ДИ: 8,6–10,7) — HR 0,80 (95% ДИ: 0,64–0,98); p=0,0164 (пороговое p=0,0128).

Как бы то ни было, «Китруде» жаловаться грех: иммунотерапевтический препарат прочно обосновался в первоочередном лечении немелкоклеточного рака легкого, демонстрируя собственную пригодность для широкой популяции пациентов. А благодаря тому, что НМРЛ встречается в три четверти случаев всех диагнозов рака легкого, пембролизумаб ежегодно собирает для «Мерк и Ко» миллиарды долларов дохода. Так, в 2019 и 2020 гг. «Китруда» пополнил банковский счет американского фармпроизводителя на 11,1 и 14,4 млрд долларов.

Дополнительные материалы

Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. J Clin Oncol. 2017 Dec 1;35(34):3823-3829. [источник] [PDF]

Pembrolizumab After Two or More Lines of Previous Therapy in Patients With Recurrent or Metastatic SCLC: Results From the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 Studies. J Thorac Oncol. 2020 Apr;15(4):618-627. [источник] [PDF]

Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-604 Study. J Clin Oncol. 2020 Jul 20;38(21):2369-2379. [источник] [PDF]

«Зепзелка» против мелкоклеточного рака легкого: новый химиопрепарат

В июне 2020 года вышел «Зепзелка» (Zepzelca, лурбинектедин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения метастатического мелкоклеточного рака легкого, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии.

Лурбинектедин, ранее проходивший как «Зепсир» (Zepsyre), представляет собой избирательный ингибитор онкогенных транскрипционных программ, от работы которых зависит выживаемость многих солидных опухолей. Лурбинектедин относится к классу алкилирующих антинеопластических препаратов.

Лурбинектедин, разработанный испанской «ФармаМар» (PharmaMar) и коммерциализированный «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals), одобрен условно.

«Зепзелка» стал альтернативной терапией второй линии МРЛ. До его появления второлинейное ведение этого онкологического заболевания, чувствительного к химиотерапии платиносодержащими препаратами, осуществлялось топотеканом. Для резистентного к химиопрепаратам платины мелкоклеточного рака легкого вариантов лечения не существовало.

В клиническом исследовании NCT02454972 фазы II мононазначение лурбинектедина обеспечило, согласно промежуточным результатам, медиану OS на уровне 9,3; 11,9 и 5,0 месяца — соответственно среди всей популяции участников, пациентов с платиночувствительным МРЛ и испытуемых с платинорезистентным МРЛ.

Для пущего понимания: лурбинектедин обходит топотекан по всем ключевым клиническим исходам, включая OS, PFS, ORR, DoR. Так, к примеру, второлинейное применение топотекана выдает OS в пределах медианных 5,8 месяца.

В декабре 2020 года безуспешно завершилось подтверждающее клиническое испытание ATLANTIS (NCT02566993) фазы III, изучившее сочетание лурбинектедина и доксорубицина в терапии второй линии рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого, не отреагировавшего на платиносодержащую химиотерапию. Сравнение проводилось с топотеканом или циклофосфамидом/доксорубицином/винкристином (схема CAV). По итогам экспериментальное лечение с позиций улучшения OS себя не проявило.

В январе 2021 года появились обнадеживающие результаты клинического исследования NCT02611024 фазы Ib/II, которое обкатало гипотезу уместности синергичного сочетания лурбинектедина с иринотеканом — при запущенном МРЛ, прошедшем не более двух линий терапии.

Параллельно клиническое испытание LUPER (NCT04358237) фазы I/II пробует установить эффективность коктейля из лурбинектедина и пембролизумаба — при МРЛ, рецидивировавшем после первоочередной химиотерапии.

Дополнительные материалы

Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):645-654. [источник] [PDF]

Antitumor activity of lurbinectedin in second-line small cell lung cancer patients who are candidates for re-challenge with the first-line treatment. Lung Cancer. 2020 Dec;150:90-96. [источник] [PDF]

Мелкоклеточный рак легкого: перспективные иммуноонкологические и не только попытки лечения

Фармацевтическая отрасль, не останавливающаяся в разработке новых модальностей лечения мелкоклеточного рака легкого, занимается таргетированием на разнообразные иммунные контрольные точки (ИКТ), выбором альтернативных мишеней, а также тестированием комбинированных подходов.

Сигнальные пути, вовлеченные в онкогенез мелкоклеточного рака легкого. Изображение: Drugs. 2020 Jan 8.

Механизм действия иммунотерапевтических и других лекарственных средств, разрабатываемых в лечении мелкоклеточного рака легкого. Изображение: Nat Rev Clin Oncol. 2020 Feb 13.

Ключевой вопрос успешной терапии МРЛ заключен в отсутствии надежных опухолевых биомаркеров, за которые можно было бы таргетно «зацепиться» и которые позволили бы уверенно спрогнозировать клинические исходы.

Так, например, если говорить об опухолевой экспрессии PD-L1, то мелкоклеточный рак легкого с иммуногистохимических позиций оказывается ближе к трижды негативному раку молочной железы и уротелиальной карциноме, при которых PD-L1-экспрессия отмечается главным образом на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (IC), а не на непосредственно опухолевых клетках (TC). Для понимания: при НМРЛ, который существенно лучше, нежели МРЛ, поддается лечению блокаторами PD-(L)1, экспрессия PD-L1 наблюдается и на IC, и на TC.

Опять же, любопытен парадокс, связанный с относительно высокой опухолевой мутационной нагрузкой (TMB) при мелкоклеточном раке легкого: она является, вероятно, отражением бесконечного урона, наносимого канцерогенами при табакокурении. Высокую TMB, однако, сопровождают, во-первых, низкая или отсутствующая опухолевая экспрессия PD-L1 и, во-вторых, весьма недостаточная частота ответов (в сравнении с другими солидными опухолями со схожим медианным уровнем TMB) на назначение ингибиторов ИКТ.

Рассмотрим наиболее интересные и значимые клинические исследования экспериментального лечения мелкоклеточного рака легкого. Информация о них периодически обновляется — по мере поступления новых данных.

Мишени: 4-1BB, OX40, GITR

Клиническое испытание JAVELIN Medley (NCT02554812) фазы II

Показание: мелкоклеточный рак легкого, прогрессировавший после хотя бы одной платиносодержащей терапии.

Спонсор: «Пфайзер» (Pfizer).

• Моноклональное антитело утомилумаб (utomilumab, PF-05082566), агонист костимулирующей ИКТ 4-1BB, в сочетании с «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), блокатор PD-L1.

• 4-1BB (CD137, TNFRSF9) — поверхностный гликопротеин, относящийся к надсемейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNF), экспрессирующий на активированных T-лимфоцитах CD8⁺ и CD4⁺ и естественных киллерах (NK), выступающий индуцируемым костимулирующим рецептором, который участвует в пролиферации, выживаемости и цитолитической активности T-клеток. Агонистическое связывание с 4-1BB усиливает опосредованную им сигнализацию, индуцирует выработку цитокинов, промотирует T-клеточно опосредованные противоопухолевые иммунные ответы.

Клиническое испытание NCT03241173 фазы I/II

Показание: распространенный мелкоклеточный рак легкого.

Спонсор: «Инсайт» (Incyte).

• Моноклональное антитело INCAGN01949, агонист вторичной костимулирующей ИКТ OX40, вкупе с «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) или «Ервоем» (Yervoy, ипилимумаб) — блокаторами PD-1 и CTLA-4 — либо их сочетанием.

• OX40 (CD134, TNFRSF4) — поверхностный гликопротеин, относящийся к надсемейству TNF-рецепторов, отложенно экспрессирующий на покоящихся наивных T-клетках по прошествии некоторого времени после их активации, предоставляющий костимулирующий сигнал для пролиферации и выживаемости активированных T-клеток. Агонистическое связывание с OX40 потенцирует сигнализацию T-клеточного рецептора (TCR), ингибирует опосредованную регуляторными T-клетками (T_reg) супрессию эффекторных T-клеток (T_eff), индуцирует пролиферацию T-клеток памяти и T_eff, модулирует выработку цитокинов.

• Кроме того, кристализующийся фрагмент (Fc) иммуноглобулина G1 (IgG1) моноклонального антитела INCAGN01949 связывается и взаимодействует с Fc-гамма-рецептором III (FcγRIII, CD16a) на эффекторных иммунных клетках, что активирует FcγRIII-опосредованную сигнализацию и способствует селективному истощению внутриопухолевой популяции T_reg, тем самым усиливая опосредованный цитотоксическими T-лимфоцитами (CTL) ответ со стороны опухолевых клеток.

Клиническое испытание NCT03126110 фазы I/II

Показание: распространенный мелкоклеточный рак легкого.

Спонсор: «Инсайт» (Incyte).

• Моноклональное антитело INCAGN01876, агонист костимулирующей ИКТ GITR, в комбинации с «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) или «Ервоем» (Yervoy, ипилимумаб) — блокаторами PD-1 и CTLA-4 — либо их сочетанием.

• GITR (CD357, TNFRSF18) — трансмембранная рецепторная молекула, относящаяся к надсемейству TNF-рецепторов, экспрессирующая на множестве иммунных клеток, включая T_reg, T_eff, B-клетки и NK, усиливающая T-клеточную выживаемость, пролиферацию и выработку цитокинов, снижающая активность T_reg. Активация GITR стимулирует иммунную систему, результируя активацией и пролиферацией опухолеспецифических T_eff и подавлением функции активированных T_reg, которые сдерживают T_eff и TCR-сигнализацию.

Мишени: CD47/SIRPα, LAG3, TIM-3, TGF-β

Клиническое испытание REPLATINUM (NCT03699956) фазы III

Показание: мелкоклеточный рак легкого, прошедший не менее двух линий терапии, в том числе препаратами платины и блокатором PD-(L)1.

Спонсор: «Эписентрекс» (EpicentRx).

• RRx-001 совместно с этопозидом и платиносодержащим химиопрепаратом (цисплатином или карбоплатином).

• RRx-001 — низкомолекулярный плейотропный иммунотерапевтический агент, который за счет подавления сигнального пути CD47/SIRPα, реполяризует опухолеассоциированные макрофаги (TAM) и другие иммуносупрессивные клетки в иммуностимулирующий фенотип. Другими словами, осуществляется сенсибилизациях опухолевых клеток, делающая их более чувствительной к химиопрепаратам. Молекула клеточной поверхности CD47 (IAP), которая отвечает за сигнализацию «не ешь меня», связывается с SIRPα-рецептором на фагоцитарных клетках, тем самым ингибируя фагоцитарную функцию. Выбор CD47/SIRPα в качестве иммунотерапевтической мишени является перспективным для многих онкозаболеваний.

Клиническое испытание NCT03365791 фазы II

Показание: распространенный мелкоклеточный рак легкого, рецидивирующий и/или рефрактерный к стандартной терапии.

Спонсор: «Новартис» (Novartis).

• Комбинация из двух моноклональных антител: лерамилимаба (leramilimab, LAG525), активатора ингибирующей ИКТ LAG3, и спартализумаба (spartalizumab, PDR001), блокатора PD-1.

• LAG3 (CD223) — сигнальная рецепторная молекула, относящаяся к надсемейству иммуноглобулинов (IgSF), экспрессирующая на поверхности активированных CTL и T_reg, отрицательно регулирующая пролиферацию и активацию T-клеток. Связывание LAG3, экспрессируемой на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах (TIL), и последующее блокирование ее связывания с молекулами класса II главного комплекса гистосовместимости (MHC) на поверхности опухолевых клеток приводит к активации антигенспецифических T-лимфоцитов и усиливает CTL-опосредованный лизис злокачественных клеток.

• LAG3, не исключено, окажется лучшей мишенью, нежели PD-1 или CTLA-4, поскольку антитела против последних активируют только T_eff, но не подавляют активность T_reg, тогда как антитела против LAG3 равно как активируют T_eff, так и ингибируют индуцированную антигенспецифическую супрессивную активность T_reg.

Клиническое испытание NCT03708328 фазы I

Показание: мелкоклеточный рак легкого, не ответивший, прогрессирующий или с непереносимостью стандартной терапии.

Спонсор: «Рош» (Roche).

• RO7121661 (RG7769) — биспецифическое моноклональное антитело против PD-1 и ингибирующей ИКТ TIM-3.

• TIM-3 (HAVCR2, CD366) — трансмембранный белок, экспрессирующий на T-клетках CD4⁺ и CD8⁺, T_reg, и клетках врожденной иммунной системы (дендритных клетках, NK, моноцитах), отвечающий за промотирование иммуносупрессии путем опосредованного истощения пула T-клеток CD8⁺. Cовместная коэкспрессия TIM-3 и PD-1, часто отмечаемая на опухолеантигенспецифических T-клетках, приводит к высоким показателям дисфункционирования и истощения пула инфильтрирующих опухоль T_eff.

• Одновременная блокада PD-1 и TIM-3 отменяет подавление T-клеток, активирует антигенспецифические T-лимфоциты, усиливает CTL-опосредованный лизис злокачественных клеток.

Клиническое испытание NCT03554473 фазы I/II

Показание: рецидивирующий мелкоклеточный рак легкого.

Спонсор: Национальный институт онкологии США (NCI).

• Монотерапия бинтрафуспом альфа (bintrafusp alfa, M7824) или его сочетанное с топотеканом или темозоломидом назначение.

• Бинтрафусп альфа, разработанный «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), — бифункциональный гибридный белок, который, будучи двойным ингибитором ИКТ, составлен из тяжелой цепи полностью человеческого моноклонального IgG1-антитела против PD-L1, прилинкованного к внеклеточному домену двух молекул рецептора II трансформирующего фактора роста бета (TGFβRII).

• TGFβRII, выступая ловушкой для всех трех изоформ трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), нейтрализует последний, тем самым усиливая проникновение T-клеток в микроокружение опухоли и повышая ее восприимчивость к анти-PD-L1-терапии. Сигнализация плейотропного цитокина TGFβRII в опухолевом микроокружении промотирует прогрессирование болезни: путем подавления иммунного ответа, способствования опухолевому ангиогенезу, индуцирования эпителиально-мезенхимального перехода (приводит к метастазированию и резистентности к лечению), фибротизации (отражается препятствованием доступа лекарственных молекул).

Мишени: p53, опухолевые неоантигены

Клиническое испытание NCT03406715 фазы II

Показание: рецидивирующий мелкоклеточный рак легкого.

Спонсоры: Онкологический центр и исследовательский институт им. Моффитта (США), «Мультивир» (MultiVir), «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).

• Коктейль из INGN-225 и блокаторов PD-L1 и CTLA-4 — «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб).

• INGN-225 (Ad.p53-DC) — дендритоклеточная вакцина против онкосупрессора p53, дисфункция которого (из-за точечных мутаций гена TP53 или нарушения распада белка p53 дикого типа), отмечаемая в половине случаев любых онкологических заболеваний и более чем 90% случаев МРЛ, отражается потерей регуляции апоптоза и ненормальной клеточной пролиферацией. Белок p53 считается «идеальным» опухолеассоциированным антигеном (TAA): во-первых, он и производные от него эпитопы накапливаются на поверхности в основном опухолевых клеток; во-вторых, последние, даже если восстановят статус p53 дикого типа (без вариантов с потерянной антигенностью), вряд ли уйдут от анти-p53 CTL-атаки, так как мутантные формы p53 приводят к онкогенной мутации с приобретением функции.

• Нереплицирующиеся аденовирусные частицы с геном TP53 дикого типа трансфектируют аутологичные дендритные клетки пациента ex vivo. Последние (после интрадермального введения в организм) синтезируют, процессируют и презентируют p53-пептиды (эпитопы), распознаваемыми наивными T-клетками, которые, активируясь, начинают пролиферировать и дифференцироваться в T_eff, способные идентифицировать и уничтожать p53-сверхэкспрессирующие злокачественные клетки.

Клиническое испытание KEYNOTE-603 (NCT03313778) фазы I

Показание: неоперабельный (местнораспространенный или метастатический) мелкоклеточный рак легкого.

Спонсоры: «Модерна» (Moderna) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

• mRNA-4157 вместе с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1.

• mRNA-4157 — персонализированная противораковая мРНК-вакцина, кодирующая до трех десятков опухолевых неоантигенов, равно как обнаруженных в ходе ex vivo экспериментов над иммунными клетками пациента, так и, согласно биоинформационным алгоритмам, прогнозируемо иммуногенных, то есть способных запустить в организме благотворные иммуностимулирующие реакции. Доставка в организм сразу целого множества опухолеспецифических антигенов (TSA) должна резко повысить вероятность успешных клинических исходов, поскольку иммунная система начинает генерировать многовекторный T-клеточный ответ (со стороны цитотоксических T-клеток CD8⁺ и T-клеток памяти CD4⁺) на неоантигенные пептиды, которые ей были презентированы.

Мишени: PARP, VEGFR

Клиническое испытание NCT03516084 фазы III

Показание: поддерживающая терапия запущенного мелкоклеточного рака легкого после первоочередной платиносодержащей химиотерапии.

Спонсор: китайская «Зай лаб» (Zai Lab).

• «Зеюла» (Zejula, нирапариб), ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP).

• Клиническое исследование было прервано до своего завершения: ввиду изменившейся парадигмы лечения запущенного МРЛ набор участников существенно замедлился.

• Согласно данным, которые удалось собрать, поддерживающее назначение нирапариба себя не оправдало: общую выживаемость продлить не получилось.

Клиническое испытание MENDIOLA (NCT02734004) фазы I/II

Показание: платиночувствительный рецидивирующий мелкоклеточный рак легкого.

Спонсор: «АстраЗенека» (AstraZeneca).

• «Линпарза» (Lynparza, олапариб), ингибитор PARP, плюс «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), блокатор PD-L1.

Клиническое испытание NCT02498613 фазы II

Показание: метастатический или неоперабельный мелкоклеточный рак легкого (стадия III или IV), прошедший платиносодержащую химиотерапию.

Спонсор: Национальный институт онкологии США (NCI), «АстраЗенека» (AstraZeneca).

• Сочетание из PARP-ингибитора «Линпарзы» (Lynparza, олапариб) и цедираниба (cediranib), тирозинкиназного ингибитора рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR).

Клиническое испытание NCT03672773 фазы II

Показание: запущенный мелкоклеточный рак легкого, рецидивирующий после и/или рефрактерный к первоочередной платиносодержащей терапии.

Спонсоры: Междисциплинарный онкологический центр им. Джонссона (JCCC, США), «Пфайзер» (Pfizer).

• PARP-ингибитор «Талзенна» / «Талценна» (Talzenna / Talcenna, талазопариб) вкупе с темозоломидом.

Мишени: тирозинкиназы, LXR-β, Wee1, ATR, CDK4/CDK6, PI3Kδ, FucGM1, GD2, DLL3

Клиническое испытание NCT04234607 фазы III

Показание: прежде нелеченный запущенный мелкоклеточный рак легкого.

Спонсор: китайская «Чиа Тай Тяньцин фармасьютикал груп» (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group).

• Комбинация из мультитирозинкиназного ингибитора «Фокус V» (Focus V, анлотиниб), PD-L1-блокатора TQ-B2450 (CBT-502, APL-502), химиотерапевтических этопозида и карбоплатина.

Клиническое испытание NCT02922764 фазы I

Показание: запущенный мелкоклеточный рак легкого, прогрессирующий после первоочередной платиносодержащей химиотерапии с блокатором PD-(L)1 или без него.

Спонсор: «Ардженикс» (Rgenix).

• RGX-104, агонист ядерного печеночного X-рецептора бета (LXR-β), и доцетаксел.

Клиническое испытание NCT02937818 фазы II

Показание: запущенный мелкоклеточный рак легкого, рецидивирующий после и/или рефрактерный к первоочередной платиносодержащей терапии.

Спонсор: «АстраЗенека» (AstraZeneca).

• Проверку проходят три различных комплекса:

• «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), блокатор PD-L1, и тремелимумаб (tremelimumab), блокатор CTLA-4;

• адавосертиб (adavosertib, AZD1775), ингибитор Wee1-подобной протеинкиназы, и химиотерапевтический карбоплатин;

• цераласертиб (ceralasertib, AZD6738), ингибитор серинтреониновой протеинкиназы ATR, и «Линпарза» (Lynparza, олапариб), ингибитор PARP.

Клиническое испытание NCT03085849 фазы I

Показание: запущенный мелкоклеточный рак легкого, прогрессирующий или рецидивирующий после перволинейной платиносодержащей химиотерапии.

Спонсор: Медицинский центр им. Ирвинга при Колумбийском университете (CUIMC, США).

• Коктейль из «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), блокатора PD-L1, тремелимумаба (tremelimumab), блокатора CTLA-4, и гуадецитабина (guadecitabine, SGI-110), гипометилирующий химиопрепарат следующего поколения.

Клиническое испытание NCT03041311 фазы II

Показание: первоочередное лечение запущенного мелкоклеточного рака легкого.

Спонсор: «Джи-уан терапьютикс» (G1 Therapeutics).

• «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатор PD-L1, на фоне химиотерапии (этопозид плюс карбоплатин) — вместе с трилациклибом (trilaciclib), ингибитором циклинзависимой киназы 4 и 6 (CDK4 и CDK6), или без него.

Клиническое испытание NCT02646748 фазы I

Показание: распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легкого, рецидивирующий после и/или рефрактерный к первоочередной платиносодержащей терапии либо с непереносимостью стандартной терапии.

Спонсор: «Инсайт» (Incyte).

• Парсаклисиб (parsaclisib, INCB050465), высокоселективный ингибитор дельта-изоформы фосфоинозитид-3-киназы (PI3Kδ), вместе с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1.

Клиническое испытание NCT02247349 фазы I/II

Показание: мелкоклеточный рак легкого, рецидивирующий и/или рефрактерный к перволинейной терапии платиносодержащими химиопрепаратами.

Спонсор: «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).

• Моноприменение BMS-986012 или его сочетание с «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатором PD-1.

• BMS-986012 — моноклональное антитело против фукозила GM1 (FucGM1), сфинголипидного моносиалоганглиозида и опухолеассоциированного антигена, сверхэкспрессирующего на опухолевых клетках, в том числе МРЛ.

Клиническое испытание DISTINCT (NCT03098030) фазы II/III

Показание: мелкоклеточный рак легкого, рецидивирующий или прогрессирующий во время или после первоочередной платиносодержащей химиотерапии.

Спонсор: «Юнайтид терапьютикс» (United Therapeutics).

• «Юнитуксин» (Unituxin, динутуксимаб) с иринотеканом — сравнение с мононазначением иринотекана или топотекана.

• Динутуксимаб (dinutuximab) представляет собой моноклональное антитело против дисиалоганглиозида-2 (GD2) — онкоспецифического антигена, сверхэкспрессирующего на клетках различных опухолей нейроэктодермального происхождения, включая МРЛ.

• В начале февраля 2020 года «Юнайтид» сообщила о безуспешности клинической проверки экспериментальной терапии: не получилось продлить общую выживаемость по отношению к иринотекану.

Клиническое испытание NCT03392064 фазы I

Показание: запущенный мелкоклеточный рак легкого, рецидивирующий после и/или рефрактерный к первоочередной платиносодержащей терапии.

Спонсор: «Амджен» (Amgen).

• Адоптивная CAR-T-терапия AMG 119, таргетированная на дельта-подобный канонический Notch-лиганд 3 (DLL3), ассоциированный со стволовыми раковыми клетками и экспрессирующий на клеточной поверхности более чем 80% опухолей при МРЛ.

• К слову, масштабные усилия «ЭббВи» (AbbVie) по клинической проверке ровалпитузумаба тесирина (rovalpituzumab tesirine, Rova-T) — конъюгата моноклонального антитела, несущего цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD) и нацеленного против DLL3, — сокрушительно провалились.

Клиническое испытание NCT03319940 фазы I

Показание: запущенный мелкоклеточный рак легкого, рецидивирующий после и/или рефрактерный к первоочередной платиносодержащей терапии, либо поддерживающая терапия после ответа на последнюю.

Спонсор: «Амджен» (Amgen).

• AMG 757, биспецифическое моноклональное BiTE-антитело, таргетированное на DLL3 и CD3, — мононазначение или в сочетании с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1.