«Мерк КГаА» (Merck KGaA) уведомила о безуспешности позднестадийной клинической проверки экспериментального лекарственного средства бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa), которое не справилось с первоочередной терапией немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) на распространенной стадии. Препарат-кандидат не сумел выдать результаты, которые сравнительно превзошли бы генерируемые «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

Немецкий производитель, впрочем, не отчаивается, полагая, что бинтрафусп альфа всё равно да выстрелит: он проверяется в терапии ряда других онкологических заболеваниях.

«Мерк КГаА» разрабатывает бинтрафусп альфа в партнерстве с «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), с которой в начале февраля 2019 года было заключено соглашение, предусматривающее, что первая может получить от второй максимум 3,7 млрд евро (4,2 млрд долларов), если препарат-кандидат себя оправдает.

 

Бинтрафусп альфа: первоочередное лечение НМРЛ

Клиническое исследование INTR@PID Lung 037 (NCT03631706) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) вовлекло взрослых пациентов с прежде нелеченным распространенным немелкоклеточным раком легкого (на стадии IV) с высоким уровнем опухолевой экспрессии PD-L1 и без опухолевых мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или транслокаций киназы анапластической лимфомы (ALK).

Участникам назначали бинтрафусп альфа (каждые две недели) или пембролизумаб (каждые три недели) — до момента прогрессирования заболевания.

Первичные конечные точки были установлены выживаемостью без прогрессирования (PFS) и общей выживаемостью (OS).

В конце октября 2020 года было принято решение не наращивать набор пациентов до почти 600 человек — с нынешних трех сотен. На тот момент это свидетельствовало о двух предполагаемых вариантах развития событий: либо терапевтическая эффективность бинтрафусп альфа достаточно сильна, чтобы раскрыться на приглашенной популяции пациентов, либо она, напротив, столь недостаточна, что даже ее двукратное масштабирование не поможет.

Сейчас «Мерк КГаА» сообщила, что испытание пришлось остановить, так как группа бинтрафуспа альфа вряд ли продемонстрирует статистически значимое расхождение с «Китрудой» в задаче продления PFS.

 

Бинтрафусп альфа: механизм действия

Бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa, M7824, MSB0011359C), будучи двойным ингибитором иммунных контрольных точек (ИИКТ), составлен из тяжелой цепи полностью человеческого моноклонального IgG1-антитела против лиганда 1 белка запрограммированной клеточной смерти (PD-L1), прилинкованного к внеклеточному домену двух молекул рецептора II трансформирующего фактора роста бета (TGFβRII).

Терапевтическая идея, состоящая в одновременной блокаде двух иммуносупрессивных сигнальных путей, позволяет добиться восстановления и усиления подавленного иммунного противоопухолевого ответа — посредством отключения возможностей ухода опухолевых клеток от защитных механизмов приобретенного и врожденного иммунитетов.

Сигнализация трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), хорошо изученного плейотропного цитокина, вовлечена в ряд онкогенных процессов, включая относящиеся к иммунной системе. Да, благодаря сверхэкспрессии TGF-β, отмечаемой при различных раковых заболеваниях, реализуется эффект подавления туморогенеза на его ранних стадиях. Но в опухолевом микроокружении, когда опухоль уже фактически «созрела», TGF-β, напротив, теряет свои антипролиферативные свойства, промотируя прогрессирование болезни: путем подавления иммунного ответа, способствования опухолевому ангиогенезу, индуцирования эпителиально-мезенхимального перехода (приводит к метастазированию и резистентности к лечению), фибротизации с сопутствующим препятствованием доступа лекарственных молекул.

TGFβRII, выступая ловушкой для всех трех изоформ TGF-β, нейтрализует последний, тем самым усиливая проникновение T-клеток в микроокружение опухоли и повышая ее восприимчивость к анти-PD-(L)1-терапии. Последняя в случае бинтрафуспа альфа реализована активным мотивом «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб) — коммерциализированного совместно с «Пфайзер» (Pfizer) моноклонального антитела.

К механизму действия бинтрафуспа альфа претензий нет — во всяком случае, с теоретических позиций. Даром что ли таргетированием трансформирующего фактора роста бета занимается приличное число фармкомпаний, включая «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), «Санофи» (Sanofi), «Новартис» (Novartis), «Пфайзер», «ЭббВи» (AbbVie), «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences). Даже если комбинированный в одной молекуле подход бинтрафуспа альфа окажется всё же несостоятельным на практике, проекты соперников характеризуются дополнительной гибкостью: в большинстве случаев речь идет о подавлении TGF-β, отдельном от иных механизмов.

selected oncology assets targeting tgf beta - Бинтрафусп альфа: «убийца» «Китруды»
Некоторые онкологические программы, связанные с таргетированием трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Изображение: Evaluate Vantage.

 

Бинтрафусп альфа: что дальше

То, что «Мерк КГаА» решилась бросить прямой вызов могуществу «Китруды», заслуживает уважения. Но это никак не делает партнеров по программе бинтрафуспа альфа более счастливыми, ведь его провал в первоочередном лечении немелкоклеточного рака легкого означает резкое ухудшение коммерческих перспектив. Препарат, если себя зарекомендует, будет применяться в комбинации с другими лекарствами или в ходе терапии куда реже встречающихся онкологических заболеваний.

Бинтрафусп альфа проходит обширную клиническую проверку:

  • INTR@PID LUNG 005 (NCT03840902) фазы II. Местнораспространенный неоперабельный НМРЛ на III стадии: бинтрафусп альфа с химиопрепаратами и облучением — против «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) с химиолучевой терапией.
  • INTR@PID LUNG 024 (NCT03840915) фазы Ib/II. НМРЛ на IV стадии: бинтрафусп альфа в комбинации с различными схемами химиопрепаратов.
  • INTR@PID BTC 055 (NCT04066491) фазы II/III. Первоочередное лечение местнораспространенного или метастатического рака жёлчных протоков: бинтрафусп альфа вместе с химиотерапией — против только последней.
  • INTR@PID BTC 047 (NCT03833661) фазы II. Терапия второй линии местнораспространенного или метастатического рака жёлчных протоков: моноприменение бинтрафуспа альфа.
  • INTR@PID CERVICAL 046 (NCT04551950) фазы I. Первоочередное лечение местнораспространенного или метастатического рака шейки матки: бинтрафуспа альф на фоне либо химиопрепаратов, либо химиопрепаратов и «Авастина» (Avastin, бевацизумаб), либо химиопрепаратов и облучения.
  • INTR@PID CERVICAL 017 (NCT04246489) фазы II. Терапия второй линии распространенного неоперабельного и/или метастатического рака шейки матки: моноприменение бинтрафуспа альфа.
  • INTR@PID BREAST 020 (NCT04489940) фазы II. Второлинейная и позже терапия трижды негативного рака молочной железы с высокой экспрессией белка группы белков с высокой подвижностью с мотивом АТ-крюка 2 (HMGA2): моноприменение бинтрафуспа альфа.
  • INTR@PID UROTHELIAL 152 (NCT04349280) фазы I. Терапия второй или третьей линии местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы: моноприменение бинтрафуспа альфа.

 

Дополнительные материалы

TGFβ-Directed Therapeutics: 2020. Pharmacol Ther. 2021 Jan;217:107666. [PDF] [источник]

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.