ЧТО ПРОИЗОШЛО
Прямое клиническое сравнение установило, что экспериментальный ивонесцимаб существенно эффективнее, чем пембролизумаб, справился с лечением немелкоклеточного рака легкого.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Ивонесцимаб (ivonescimab) — биспецифическое моноклональное антитело, одновременно направленное на PD-1 и VEGF.
Опорная клиническая проверка показала, что ивонесцимаб оказался без малого вдвое лучше «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), если говорить о снижении риска прогрессирования заболевания или смерти.
Что важно, эффективность ивонесцимаба не зависела от уровня опухолевой экспрессии PD-L1 (важного биомаркера, на базе которого принимаются клинические решения), то есть была одинаковой и при низкой, и при высокой его экспрессии. Пембролизумаб (pembrolizumab) таким похвастаться не может.
Ивонесцимаб — первый в мире препарат, у которого в рандомизированном клиническом испытании фазы III получилось значительно обойти пембролизумаб в лечении распространенного НМРЛ.
Всё идет к тому, что ивонесцимаб займет место нового стандарта первоочередного лечения распространенного НМРЛ с наличием экспрессии PD-L1.
Ивонесцимаб разработан китайской «Акесо» (Akeso), которая собирается продвигать его на мировой арене через каналы американской «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
В Китае ивонесцимаб уже одобрен под брендом «Идафанг» (Idafang).
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Это исторический момент для ивонесцимаба и это начало предстоящих изменений в стандартах лечения рака легкого».
Роберт Дагган (Robert Duggan), председатель правления и исполнительный директор «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
«Ивонесцимаб обладает потенциалом стать следующим поколением PD-1-направленной иммуноонкологической терапии, способной существенно изменить жизнь пациентов с раком легкого и, в перспективе, других опухолей».
Маки Зангане (Maky Zanganeh), исполнительный директор и президент «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics).
« Пембролизумаб — один из наиболее коммерчески успешных инновационных препаратов в мире. Однако клинически и статистически значимые результаты совершенно безоговорочно продемонстрировали превосходство ивонесцимаба над пембролизумабом. Ивонесцимаб ждет большое будущее».
Мишель Ся (Michelle Xia), основатель, председатель правления, президент и исполнительный директор «Акесо» (Akeso).
СУТЬ ВОПРОСА
В 85% случаев опухолей легких речь идет о немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), и он по-прежнему остается основной причиной смерти от онкологических заболеваний во всём мире [1] [2]. На момент постановки диагноза у двух третьих (61%) пациентов заболевание является прогрессирующим (стадия III или IV) [3], что ассоциировано с плохим прогнозом: пятилетняя общая выживаемость составляет 30% для неоперабельной стадии III и 5% для стадии IV [1].
Использование иммунотерапии — неотъемлемая часть лечения НМРЛ без мутаций драйверных опухолевых генов [4] [5] [6] [7] [8]. Препараты, блокирующие белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) или его лиганд (PD-L1), — такие как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб), — одобрены для первоочередного лечения НМРЛ в качестве монотерапии или в сочетании с двойной платиносодержащей химиотерапией [9] [10] [11].
Клиническое испытание KEYNOTE-042 (NCT02220894) фазы III установило, что перволинейная монотерапия пембролизумабом (pembrolizumab) распостраненного НМРЛ превосходит химиотерапию в случае наличия опухолевой экспрессии PD-L1 (TPS ≥ 1%). Однако исходы при низком уровне PD-L1 (TPS от 1% до 49%) всё же уступают таковым при высоком уровне PD-L1 (TPS ≥ 50%) [12]. К примеру, за пять лет наблюдений за пациентами с PD-L1 TPS ≥ 50%, ≥ 20% и ≥ 1% вероятность остаться в живых на протяжении этого периода времени составила 21,9%, 19,4% и 16,6% [13]. А если опухолевая PD-L1-экспрессия вообще была очень высокой (TPS ≥ 90%), шансы разительно отличаются [14]. Вот почему при низкой экспрессии PD-L1 рекомендовано всё же сочетать иммунотерапию с химиотерапией [4].
К сожалению, многие пациенты не способны перенести токсичность химиопрепаратов [15], что ограничивает число больных, которые могли бы извлечь пользу от стандартного лечения, усиленного блокадой PD-(L)1. Так что существует незакрытая медицинская потребность в новых схемах лечения НМРЛ без химиотерапии с усиленной противоопухолевой эффективностью и приемлемым профилем безопасности [16] [17].
Согласно доклиническим исследованиям, применяемые одновременно антитела против VEGF и PD-(L)1 характеризуются синергизмом проявляемой противоопухолевой активности. Анти-VEGF-антитела не только ингибируют ангиогенез, но и увеличивают трафик иммунных эффекторных клеток и их инфильтрацию в микроокружение опухоли, а также модулируют T-регуляторные клетки и миелоидные супрессорные клетки, формируя иммунореактивную среду, что приводит к росту эффективности анти-PD-(L)1-антител [18] [19].
Комбинация анти-PD-(L)1-антител с антиангиогенными препаратами показала должную противоопухолевую активность и переносимую безопасность при распространенных солидных опухолях. Это было продемонстрировано в клинических исследованиях лечения НМРЛ при помощи атезолизумаба (atezolizumab), бевацизумаба (bevacizumab) и химиотерапии [20], атезолизумаба и бевацизумаба [21], пембролизумаба и рамуцирумаба (ramucirumab) [22].
Таким образом, сочетанное таргетирование против PD-(L)1 и VEGF(R) клинически оправдано при распространенном НМРЛ без мутаций драйверных онкогенов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Ивонесцимаб (ivonescimab, AK112, SMT112, evoximab) — первое в своем классе биспецифическое гуманизированное моноклональное антитело, одновременно нацеленное на белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), две досконально изученных онкотерапевтических мишени [1] [2] [3].
Одновременное взаимодействие блокаторов PD-1 и VEGF и их кооперативное связывание призваны обеспечить синергетическую противоопухолевую активность и улучшить баланс между противоопухолевой активность и ее безопасностью. Нейтрализация VEGF способствует усилению эффекта иммунотерапии за счет модуляции опухолевого микроокружения, а усиление ингибирования PD-1 индуцирует активацию T-клеток [4] [5] [6] [7].
Тетравалентная молекула ивонесцимаб располагает гетеротетрамерной структурой из двух тяжелых цепей подкласса иммуноглобулина G1 (IgG1) и двух легких цепей подкласса каппа, ковалентно связанных между собой дисфульфидными связями. Привнесенная модификация Fc-области ивонесцимаба устраняет антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC), что подтверждается приемлемым профилем безопасности [8] [9] [10].
В присутствии VEGF ивонесцимаб образует растворимые комплексы с VEGF-димерами, что приводит к более чем 18-кратному увеличению аффинности связывания (KD) ивонесцимаба с PD-1. Увеличение авидности соответствует снижению экспрессии PD-1 на клеточной поверхности Т-клеточных линий человека, повышению потентности блокады сигнализации PD-1/PD-L1 и последующей усиленной активации Т-клеток in vitro. Аналогичным образом, связывание PD-1 в более чем 4 раза усиливает связывание ивонесцимаба с VEGF, что ассоциировано с усилением блокады VEGF-сигнализации [7].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование HARMONi-2 (NCT05499390) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем) пригласило взрослых пациентов (n=398) из Китая с прежде нелеченным неоперабельным НМРЛ на стадии IIIB/C или IV без опухолевых EGFR-мутаций или ALK-транслокаций и с наличием экспрессии PD-L1 (TPS ≥ 1%).
Испытуемым назначали внутривенно ивонесцимаб или пембролизумаб— до момента прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или достижения максимального двухлетнего срока лечения.
Среди исходных характеристик участников: 54% в возрасте ≥ 65 лет, мужчин 84%, бывших курильщиков 60%, НМРЛ на стадии IV у 92%, неплоскоклеточная гистология у 55%, PD-L1 TPS 1–49% у 58% и PD-L1 TPS ≥ 50% у 42%, метастазы в печени у 13%, метастазы в головном мозге у 18%.
После наблюдений на протяжении медианных 8,67 месяца медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 11,14 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 7,33–NE) в группе ивонесцимаба — против 5,82 месяца (5,03–8,21) в группе пембролизумаба [1].
Назначение ивонесцимаба снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 49% относительно применения пембролизумаба: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,51 (0,38–0,69; p<0,0001).
Вероятность остаться в статусе PFS на протяжении 9 месяцев составила 56% (47–64) — против 40% (32–48).
Эффективность ивонесцимаба, касающаяся PFS, была непротиворечивой в предварительно заданных подгруппах пациентов:
- высокий уровень PD-L1-экспрессии (TPS ≥ 50%): HR 0,46 (0,28–0,75);
- низкий уровень PD-L1-экспрессии (TPS 1–49%): HR 0,54 (0,37–0,79);
- плоскоклеточная гистология: HR 0,48 (0,31–0,74);
- неплоскоклеточная гистология: HR 0,54 (0,36–0,82).
Частота общего ответа (ORR) составила 50,0% (42,8–57,2) — против 38,5% (31,7–45,6). Частота контроля заболевания (DCR) получилась равной 89,9% (84,8–93,7)— против 70,5% (63,7–76,7). Медиана длительности ответа (DoR) пока не зафиксировалась: NR (NE–NE) — против NR (8,28–NE).
Показатели общей выживаемости (OS) еще не созрели.
Ивонесцимаб характеризовался приемлемой переносимостью, каких-либо неожиданных проблем с безопасностью не выявлено. В группе ивонесцимаба по причине связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) терапию прекратили три пациента — против шести в группе пембролизумаба. Серьезные НЯ привели к смерти одного человека, получавшего ивонесцимаб, — против двух участников, которым назначали пембролизумаб. В целом из-за VEGF-ингибирования, дополнительного к PD-1-блокаде, отмечается некоторый перекос в сторону повышенной частоты протеинурии, гипертензии и изменения лабораторных показателей.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
«Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1, дебютировавший в начале сентября 2014 года, — бриллиант в короне «Мерк и Ко» (Merck & Co.), зарабатывающий для нее много денег. Только в 2023 году пембролизумаб принес $25 млрд, а за всё время своей рыночной доступности — почти $116 млрд.
«Китруда» располагает огромным числом одобренных показаний: в июне 2024 года он подключил сороковое по счету. Но без проблем не обходится: почти 230 клинических испытаний пришлось остановить [1] — иммунотерапия эффективно срабатывает далеко не всегда.
Таким образом, ивонесцимабу есть где развернуться: равно как закрепившись в лечении, уже захваченном «Китрудой», так и попробовав силы там, где пембролизумаб провалился. Это сложный и длинный путь, но весьма амбициозный, ведь начиная с октября 2016 года иммуноонкологическое лечение НМРЛ пембролизумабом выставило планку эффективности, которую никто не смог перешагнуть — кроме китайского препарата.
Ивонесцимаб выбил «Китруду» из колеи по всем показателям, и особенно примечательна его терапевтическая активность в случае низкой опухолевой экспрессии PD-L1, при которой пембролизумаб весьма слаб. Частота общего ответа (ORR), обеспеченная ивонесцимабом, отражает его истинную силу по сравнению с PD-1-блокатором «Мерк и Ко», а выживаемость без прогрессирования (PFS) подтверждает устойчивость эффекта.
Критики могут возмутиться: мол, в случае низкой экспрессии PD-L1 клиническое сравнение ивонесцимаба с пембролизумабом следовало проводить на фоне химиотерапии. Однако задача была поставлена иная: показать возможность эффективного лечения без токсичного бремени химиопрепаратов.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вряд ли одобрит ивонесцимаб только на базе его клинической проверки в Китае: регулятор более чем отрицательно относится к данным, собранным за пределами Америки. Впрочем, всегда случаются исключения.
Тем временем интерес к одновременной блокаде PD-1 и VEGF проявляет «Байонтек» (BioNTech), совместно с китайской «Байотеус» (Biotheus) тестирующая BNT327 (PM8002) — биспецифицическое моноклональное антитело против PD-1 и VEGF-A [2].
ЧТО ДАЛЬШЕ
Продолжается клиническое испытание HARMONi-3 (NCT05899608) фазы III, в котором ивонесцимаб сравнивается с пембролизумабом в ходе терапии первой линии прежде нелеченного метастатического плоскоклеточного НМРЛ. Терапия осуществляется на фоне стандартных химиопрепаратов.
На начало 2025 года намечен запуск клинического исследования HARMONi-7 фазы III, которое сравнит ивонесцимаб с пембролизумабом в ходе монотерапии метастатического НМРЛ с высокой опухолевой экспрессией PD-L1 (TPS ≥ 50%).
ЧТО ЕЩЕ
Ивонесцимабу уготовано более чем светлое будущее, вот почему он вовсю обкатывается не только при НМРЛ, но и на других солидных опухолях, включая рак желудка и пищевода, поджелудочной железы, печени, жёлчевыводящих путей, колоректальный рак, трижды негативный рак молочной железы, рак яичника, рак головы и шеи.
Ивонесцимаб проверяется главным образом в первоочередном назначении. Изучается его моноприменение и сочетание со стандартной химиотерапией, а также комбинирование с экспериментальным лечением. Последнее представлено следующими молекулами: AK104 (PD-1/CTLA-4), AK117 (CD47), AK119 (CD73), AK127 (TIGIT), AK130 (TIGIT/TGF-β).
БИЗНЕС
За созданием ивонесцимаба стоит китайская «Акесо» (Akeso), которая в конце декабря 2022 года лицензировала «Саммит терапьютикс» (Summit Therapeutics) права на разработку и коммерциализацию препарата на территории США, Канады, Европы, Японии и других стран и регионов. Взамен оригинатор получил $500 млн авансом, а также обещание выплат до $5 млрд по мере развития проекта с отчислением роялти от реализации готового лекарства [1].
В конце мая 2024 года ивонесцимаб получил регуляторное одобрение в Китае под брендом «Идафанг» (Idafang) для второлинейного назначения в сочетании с химиотерапией местнораспространенного или метастатического неплоскоклеточного EGFR-мутантного НМРЛ, который прогрессировал после применения тирозинкиназного EGFR-ингибитора [2] [3].
В Китае ивонесцимаб готовится к существенному расширению списка показаний: для первоочередного лечения PD-L1-положительного местнораспространенного или метастатического НМРЛ [4].
С начала 2024 года биржевые котировки «Саммит», летящие на волне благостных известий об успехах ивонесцимаба, выросли на 625%.
Денег у «Саммит» на продвижение ивонесцимаба однозначно хватит. Учитывая многомиллиардное состояние ее руководителя и ключевого инвестора (80% капитала) в лице Роберта Даггана (Robert Duggan), во многом сколоченное благодаря тому, что в 2015 году «ЭббВи» (AbbVie) за $21 млрд купила «Фармасикликс» (Pharmacyclics), которая владела «Имбрувикой» (Imbruvica, ибрутиниб) и в которой у предпринимателя был крупный пакет акций [5].
