Черная полоса в жизни «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) не закончится, похоже, никогда. 2017 год израильский фармацевтический локомотив закончил весьма плохо, разочаровав инвесторов.
Предприятию, сосредоточенному на выпуске генерических копий лекарств, пришлось приступить к воплощению непопулярных мер, включающих пересмотр внутренней корпоративной структуры и ротацию топ-менеджмента, увольнение четверти штата служащих, закрытие десятков производственных площадок, научно-исследовательских центров, офисов и представительств, продолжение распродажи непрофильных активов, прекращение реализации одних лекарственных средств (10% ассортимента) и корректирование ценообразования в сторону повышения других, остановку выплаты дивидендов по обыкновенным акциям и американским депозитарным распискам.
Казалось, 2018-й должен был начаться с воодушевлением, подкрепленным агрессивной политикой реструктуризации бизнеса, которую воплощает новый исполнительный директор Коре Шульц (Kaare Schultz). Но всё пошло наперекосяк.
В середине декабре 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло у «Тева» регистрационное досье на фреманезумаб (fremanezumab) для профилактики мигрени. Одобрение этого ингибитора активности нейропептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP), ожидалось к середине июня. Компания из Петах-Тиквы так хотела ускорить регуляторное рассмотрение, что даже приобрела ваучер на ускоренное рассмотрение заявки.
Фреманезумаб и правда получился приличным лекарственным средством. Во-первых, он, как и прочие CGRP-ингибиторы, справляется не только с эпизодической и хронической мигренью, но и, скорее всего, рефрактерной, не поддающейся купированию никакими другими медикаментам. Во-вторых, в будущем он подключит пациентов с кластерной головной боль, а также, не исключено, страдающих посттравматической головной болью. В-третьих, рецептура вводимого подкожно фреманезумаба такова, что инъекции можно проводить всего лишь четыре раз в год.
Всё бы развивалось как положено, но в конце января 2018 года корейская «Селлтрион» (Celltrion), контрактный производитель, обслуживающий три десятка фармкомпаний, в том числе и «Тева», получила предупредительное письмо FDA, обеспокоенного рядом фабричных проблем.
Чуть позже выяснилось, как именно площадка в Инчхоне отметилась рядом серьезных нарушений надлежащей производственной практики (cGMP), выявленных в ходе инспектирования в конце июня — начале мая 2017 года. Так, вскрылись массовые проблемы с поддержанием стерильной среды в процессе комплектации и наполнения флаконов. Кроме того, «Селлтрион», в период с октября 2015 года по май 2017-го получившая 140 жалоб относительно недолива во флаконах с поступающим в продажу неназываемым и уже одобренным препаратом (письмо регулятора выложено в отредактированном виде), а также наличия в них «видимых частиц», не удосужилась принять соответствующие меры для решения вопроса, напрямую влияющего на качественные характеристики искомого лекарства.
Тогда же «Тева» в ходе подведения финансовых итогов четвертого квартала и всего 2017 года сообщила, что ведет переговоры с FDA в попытках обойти волну проблем, накрывшую «Селлтрион». Дискуссия с регулятором, мол, сводится к тому, чтобы избежать задержек с поставками фармацевтической субстанции фреманезумаба, производимой корейским подрядчиком. «Тева» заверила, что неприятности в Сеуле касаются той части завода, где выпускается готовая продукция, а не активный компонент фреманезумаба.
На ликвидацию неполадок у «Селлтрион» может уйти от шести до 18 месяцев, притом что со вторым поставщиком фреманезумаба «Тева» на тот момент не определилась.
Нынешние настроения отраслевых экспертов склоняются в негативную сторону. Есть мнение, что «Тева» не стоит надеяться на разрешение ситуации в ближайшей перспективе. Ситуация двойственная. С одной стороны, чем дольше она полагается на «Селлтрион», тем меньше шансов, что FDA вынесет положительный вердикт в отношении фреманезумаба. С другой же, поиск другого контрактного производителя невозможно завершить в короткие сроки. По итогам всё сводится к тому, что фреманезумаб поступит в продажу не ранее середины 2019 года.
Для конкурентов проблемы «Тева» только на руку, ведь задержка запуска фреманезумаба позволит захватить рынок. Так, главным соперником является «Аймовиг» (Aimovig, эренумаб), совместное детище «Амджен» (Amgen) и «Новартис» (Novartis), регуляторное решение по которому будет принято в середине мая.
Галканезумаб (galcanezumab), за которым стоит «Илай Лилли» (Eli Lilly), до октября ожидает приговора FDA. «Олдер байофармасьютикалс» (Alder Biopharmaceuticals) регистрационное досье на эптинезумаб (eptinezumab) еще не подала, но сделает это до конца года.
Основная разница между этими моноклональными антителами состоит в том, что эренумаб (erenumab) связывается напрямую с рецептором CGRP, тогда как остальные таргетированы на лиганд CGRP. Все указанные лекарства являются инъекционными подкожными — кроме эптинезумаба, который вводится внутривенно, зато его эффект сохраняется на протяжении трех месяцев. Определенное преимущество эренумаба заключено в том, что нет необходимости применять его в первоначальной нагрузочной дозе. Эренумаб является полностью человеческим антителом, тогда как все другие — гуманизированными.
Среди минусов фреманезумаба: гораздо более высокая, чем у эренумаба, дозировка, потенциально способная привести к негативным побочным эффектам.
Тем временем «Аллерган» (Allergan) продолжает заниматься пероральными CGRP-антагонистами, портфель которых был куплен в июле 2015 году у «Мерк и Ко» (Merck & Co.) за авансовых 250 млн долларов плюс будущие выплаты по мере реализации проектов. Так, уброгепант (ubrogepant) разрабатывается против острых приступов мигрени, атогепант (atogepant) — для ее профилактики. Результаты клинических испытаний соответственно фаз III и IIb будут готовы в этом году.
«Байохейвн фармасьютикалс» (Biohaven Pharmaceuticals) совсем скоро раскроет итоги клинических исследований фазы III экспериментального римегепанта (rimegepant), низкомолекулярного антагониста CGRP-рецептора, лицензированного у «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и предназначенного против острой мигрени.
Согласно прогнозам GlobalData, к 2026 году мировой рынок мигрени доберется до 8,7 млрд долларов, из которых 4 млрд долларов придется на моноклональные антитела, — есть за что побороться.
Следует понимать, что рано или поздно, но «Тева» обязательно выкарабкается из той глубокой пропасти, в которой она оказалась — во многом из-за недальновидных, поспешных и нерачительных решений прежнего руководства.
Да, на счету предприятия остался жалкий 1 млрд долларов, висит огромный долг в 32,5 миллиарда долларов, из которых 17 млрд долларов надо погасить в ближайшие пять лет, а бестселлер «Копаксон» (Copaxone, глатирамера ацетат), применяемый для ведения рассеянного склероза, лишился патентной защиты. Если в 2016 и 2017 гг. он заработал 4,25 и 3,84 млрд долларов, то в 2018 году принесет, как ожидается, только 1,8 млрд долларов. Однако шикарная экспертиза в области дженериков, подкрепленная наработками «Актавис» (Actavis), купленной у «Аллерган» за 40,5 млрд долларов, определенно заставляет верить в светлое будущее.
Поскольку сейчас «Тева» не может позволить себе (или уговорить кредиторов) вложиться в приобретение сторонних фармацевтических активов, ей ничего не остается, как заниматься доведением до ума имеющихся программ. Так, помимо фреманезумаба развитию подлежит «Аустедо» (Austedo, деутетрабеназин), одобренный в апреле 2017 года для терапии хореи, связанной с болезнью Гентингтона, а в конце августа расширивший спектр назначений путем подключения тардивной дискинезии. Вместе с «Нувелюшн фарма» (Nuvelution Pharma) этот ингибитор везикулярного моноаминного переносчика-2 (VMAT2) изучается в случае тиков, ассоциированных с синдромом Туретта.
Силы брошены на совместный с «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) фасинумаб (fasinumab), таргетированный на фактор роста нервной ткани (NGF) и проверяемый в неопиоидном ведении остеоартритной боли и хронического люмбаго.
«Синкеа»/«Синкейро» (Cinqair/Cinqaero, реслизумаб), одобренный в марте 2016 года антагонист интерлейкина 5 (IL-5), предназначенный для терапии тяжелой эозинофильной астмы, тестируется в новой рецептуре: вместо не слишком удобной внутривенной «Тева» попробует предложить подкожную. Шаг оправданный с учетом двойной конкуренции в лице «Нукала» (Nucala, меполизумаб) образца конца 2015 года и недавно появившегося «Фазенра» (Fasenra, бенрализумаб), которые продвигают «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и «АстраЗенека» (AstraZeneca).
