Коротко
- «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics) опубликовала полные результаты клинических испытаний TG1101-RMS201 (NCT02738775) фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых), изучивших оптимальную дозу и время инфузии препарата-кандидата ублитуксимаб (ublituximab) — иммуномодулирующего моноклонального антитела против B-лимфоцитарного антигена CD20 — в лечении рецидивирующего рассеянного склероза (RMS).
- Ублитуксимаб хорошо переносился всеми пациентами, включая тех, кто получал ускоренные инфузии в течение одного часа в дозе 450 мг, выбранной для 96-недельной регистрационной клинической программы ULTIMATE фазы III (n=850), для участия в которой приглашались и жители России. Рандомизация разбивает испытуемых на две группы: одной назначают внутривенный ублитуксимаб плюс пероральное плацебо либо пероральный «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) авторства «Санофи» (Sanofi) плюс внутривенное плацебо. Результаты будут собраны к середине 2020 года.
- «ТиДжи» усматривает сильные коммерческие перспективы для ублитуксимаба. Во-первых, «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), аналогично связывающий CD20, буквально за год рыночной доступности добился статуса бестселлера, выйдя к отметке 1 млрд долларов продаж. Во-вторых, эффективность ублитуксимаба прогнозируется даже лучше, чем таковая для «Окревуса», притом что стоимость лечения окажется куда более доступной. В-третьих, согласно отраслевым оценкам экспертов Datamonitor Healthcare, мировой рынок рассеянного склероза, охватывающий не менее 2,3 млн пациентов, превысит 30 млрд долларов к 2025 году.
Подробности
Пациенты (n=48) получили три вливания ублитуксимаба или плацебо в 1-ю, 15-ю и 24-ю недели, а после наблюдались еще 24 недели. Собранные данные представлены ниже.
100% участников (n=48/48) удалось добраться до первичной конечной точки, заявленной не менее чем 95-процентным истощением пула B-лимфоцитов (они играют ключевую роль в патофизиологии рассеянного склероза) на 4-й неделе (p<0,001). В данном случае у всех испытуемых в группах ублитуксимаба отмечена более чем 99-процентная деплеция B-клеток, сохранявшаяся на 24-й (n=44) и 48-й неделе (n=22), причем без существенных различий между когортами. Зафиксировано, что значительная пропорция T-клеток сдвинулась в сторону наивных и регуляторных фенотипов.
Среднегодовая частота рецидивов (ARR), подсчитанная кумулятивно с медианой наблюдения 47 недель (20–48 недель), составила 0,07, при этом 93% пациентов сохраняли безрецидивный статус. Изначально 86% испытуемых столкнулись с не менее чем одним рецидивом в течение года, предшествовавшего скринингу.
Для сравнения: в клинических исследованиях фазы II окрелизумаба (600 мг; n=55) показатель ARR на 24-й неделе находился в пределах 0,13, хотя далее, между 24-й и 48-й неделями, упал до 0,09. Итоговая ARR (как первичная конечная точка), полученная в двух клинических испытаниях OPERA I и OPERA II фазы III и заявленная в инструкции по применению «Окревуса», вышла к 0,155–0,156.
У 93% человек на 48-й неделе отмечено отсутствие подтвержденного прогрессирования инвалидизации (CDP), а у 17% — наличие улучшений статуса инвалидизации (CDI).
Для сравнения: в клинических исследованиях OPERA I и OPERA II фазы III окрелизумаб привел к показателям CDP, равным 90,6% и 86,8% соответственно, и показателю CDI, справедливому для 20,7%.
Продемонстрировано 100-процентное устранение очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием (они отражают наличие процесса активного воспаления) на 24-й неделе (n=44; p=0,003; исходное среднее число поражений составляло 3,80) и на 48-й неделе (n=22; p=0,0004; исходно — 2,86).
Для сравнения: на 24-й неделе окрелизумаб в фазе II результировал 84,5-процентным уменьшением числа очагов поражения, среднее число которых вышло к 0,6.
Показано 7,3-процентное уменьшение объема очагов поражений головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях (они свидетельствуют о демиелинизации) на 24-й неделе (n=46; p=0,006; среднее число новых или увеличивающихся поражений [NEL] между началом испытаний и 24-й неделей составляло 0,20±0,43) и 10,6-процентное — на 48-й неделе (n=46; p=0,019; NEL между 24-й и 48-й неделями равнялось 0,04±0,29). Совокупно — уменьшение на 10,6% (p=0,002).
Для сравнения: на 24-й неделе окрелизумаб в фазе II обеспечил 6,29-процентное уменьшение.
Оценка по показателю без признаков активности заболевания (NEDA), которую прошли 46 из 48 пациентов, была засвидетельствована для 74% человек:
- без рецидивов (93% участников);
- отсутствие подтвержденного на 24-й неделе прогрессирования инвалидизации (93%);
- отсутствие увеличивающихся поражений головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием (100%);
- отсутствие новых или увеличивающихся поражений головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях на 24-й или 48-й неделе (83%);
- отсутствие клинического проявления болезни (87%);
- отсутствие проявления болезни на МРТ-изображениях (83%).
Для сравнения: 96-недельные клинические исследования OPERA I и OPERA II фазы III окрелизумаба показали явно меньшую пропорцию пациентов, вышедших к NEDA — 48%. Следует понимать, что ублитуксимабу еще предстоит оценка в столь же длительной проверке собственной эффективности.
Не отмечено каких-либо серьезных побочных реакций: все отрицательные проявления, с которыми столкнулись участники (n=48), характеризовались легко-умеренной степенью тяжести — за исключением сильной утомляемости, отмеченной у одного человека. Среди самых распространенных неблагоприятных событий: инфузионные реакции (48% пациентов) и головные боли (8%).
