«Бриумви»: новое лекарство от рассеянного склероза

Главное

«Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб) — новый препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз и активный вторично-прогрессирующий рассеянный склероз.

«Бриумви», разработанный «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics), одобрен Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце декабря 2022 года.

«Бриумви» — прямой конкурент двум существующим препаратам, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), которые располагают аналогичным механизмом действия. Речь идет об «Окревусе» (Ocrevus, окрелизумаб) и «Кесимпте» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб), за которыми стоят «Рош» (Roche) и «Новартис» (Novartis).

Нельзя сказать, что ублитуксимаб перевел лечение рассеянного склероза на какой-либо качественно новый уровень. По факту мы по-прежнему имеем дело с заболеванием, которое не поддается излечению. Тем не менее появление любого нового ПИТРС в потенциале способно привести к ценовому давлению, что в свою очередь отразится снижением стоимости лечения рассеянного склероза.

 

«Бриумви»: эффективность лечения рассеянного склероза ублитуксимабом

Клинические исследования ULTIMATE I (NCT03277261) и ULTIMATE II (NCT03277248) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с группой активного сравнения, многоцентровые, международные), идентичные по дизайну, проверили ублитуксимаб в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза среди взрослых (18–55 лет) пациентов (n=1094).

Среди основных критериев включения в испытания:

• заболевание в активной форме (рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз или вторично-прогрессирующий рассеянный склероз на активной стадии);

• балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) в пределах 0–5,5;

• либо минимум один рецидив за период одного года до скрининга или минимум два рецидива за два года, либо наличие очагов воспаления головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием в предшествовавшем скринингу году.

Сравнение осуществлялось с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), ПИТРС авторства «Санофи» (Sanofi).

Внутривенный ублитуксимаб (в дозе 450 мг) назначался один раз каждые 6 месяцев (после двух нагрузочных доз: 150 мг в 1-й день и 450 мг в 15-й). Пероральный терифлуномид применялся ежедневно в дозе 14 мг.

По прошествии 96 недель лечения группы «Бриумви» статистически значимо превзошли группы «Абаджио» в задаче выхода к первичной конечной точке, установленной частотой рецидивов в пересчете на год (ARR).

Среди получавших «Бриумви» показатель ARR составил 0,076 и 0,091 — против 0,188 и 0,178 среди тех, кому назначали «Абаджио».

Отношение рисков (hazard ratio, HR) между группами получилось равным 0,406 (95%: 0,268–0,615) и 0,509 (95%: 0,330–0,784), что эквивалентно относительному снижению риска рецидива рассеянного склероза, обеспеченному ублитуксимабом, на уровне 60% (p<0,0001) и 49% (p=0,0022).

В группах ублитуксимаба зафиксировано 97- и 96-процентное устранение очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием (они отражают наличие процесса активного воспаления) — относительно терифлуномида (p<0,0001).

«Бриумви» на относительных 92% и 90% (p<0,0001) уменьшил число новых или увеличивающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях (они свидетельствуют о демиелинизации).

В группах ублитуксимаба меньшая, чем в группах терифлуномида, пропорция пациентов столкнулась с подтвержденным прогрессированием инвалидизации (CDP), под которым понимался рост балла EDSS на ≥1,5; ≥1 или ≥0,5 пункта (соответственно среди тех испытуемых, исходный балл EDSS которых составлял 0; 1–5 или ≥5,5 пункта), сохранявшийся на протяжении 3 месяцев (3mCDP) и 6 месяцев (6mCDP) лечения. Впрочем, статистически значимого расхождения с «Абаджио» добиться не удалось (p=0,5099 и p=0,1716).

Зато ублитуксимаб статистически значимым образом удвоил шансы выхода пациентов к улучшению статуса инвалидизации (CDI), заявленного снижением балла EDSS, которое сохранялось на протяжении 3 месяцев (3mCDI) и 6 месяцев (6mCDI) терапии. Так, этот оказалось справедливым для 12,0% и 9,6% пациентов, получавших ублитуксимаб, — против 6,0% и 5,1% участников, лечившихся терифлуномидом (p=0,0003 и p=0,0026).

К статусу без признаков активности заболевания (NEDA), снятому в период с 24-й по 96-ю неделю лечения, вышли 44,6% и 43,0% пациентов в группах «Бриумви» — против 15,0% и 11,4% в группах «Абаджио» (p<0,0001).

• Под статусом NEDA понималось: отсутствие 6mCDP и отсутствие рецидивов рассеянного склероза, подтвержденных клинически или на МРТ-изображениях (отсутствие новых или увеличивающихся T2-очагов поражения головного мозга, отсутствие новых T1-очагов поражения головного мозга).

 

«Бриумви»: безопасность лечения рассеянного склероза ублитуксимабом

Ублитуксимаб характеризовался приемлемым профилем безопасности: частота нежелательных явлений была сравнимой с таковой при назначении терифлуномида — у 88,6% пациентов против 88,7%.

Чаще всего (48% случаев) пациенты сталкивались с отрицательными реакциями на введение «Бриумви», такими, к примеру, как зуд, сыпь, крапивница, эритема, бронхоспазм, приливы и т. п. В основном они носили легко-умеренную степень тяжести, и проявлялись главным образом только после первого вливания лекарства; при последующих инфузиях ублитуксимаба их частота резко снижалась.

Среди прочих нежелательных явлений при применении ублитуксимаба: головная боль (у 30% пациентов), назофарингит (18%), лимфопения (9%), боль в спине (9%), вирусные инфекции дыхательных путей (8%), инфекции дыхательных путей (7%), инфекции верхних дыхательных путей (7%), диарея (7%), лимфопения (6%), боль в животе (6%), фарингит (6%), пирексия (6%), бессонница (5%), тошнота (5%).

Серьезные побочные реакции отмечены у 9,5% пациентов, которым назначали «Бриумви», и наиболее распространенными были инфекции и инфестации (4,0%) и расстройства нервной системы (0,9%). Зафиксированы два случая злокачественных новообразований (рак эндометрия, рак матки) и три смертельных исхода, причиной одного из которых считается лечение (пневмония). Случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML) не зарегистрировано.

 

«Бриумви»: механизм действия ублитуксимаба при рассеянном склерозе

Ублитуксимаб (ublituximab) — химерическое моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на специфический эпитоп поверхностного антигена CD20, который экспрессирует на B-клетках на всех стадиях их развития (кроме первой и последней).

Ублитуксимаб связывается с CD20, тем самым активируя иммунную систему, осуществляющую лизис B-клеток, — путем комплементозависимой цитотоксичности (CDC), антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и фагоцитоза. Результирующее истощение пула B-клеток оказывает должный терапевтический эффект при рассеянном склерозе.

Молекула (LFB-R603), разработанная французской «Эл-эф-би байотекнолоджис» (LFB Biotechnologies) и изначально ориентировавшаяся на лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), относится к третьему поколению лекарственных соединений этого класса. В начале марта 2012 года «ТиДжи» обзавелась мировой лицензией на ублитуксимаб.

Благодаря модифицированной схеме гликолизирования за счет кристаллизующегося фрагмента (Fc) с низким содержанием фукозы реализована повышенная аффинность ко всем вариантам Fc-гамма рецептора IIIA (FcγRIIIA, CD16a). В результате усиленного связывания с последними на эффекторных клетках, таких как макрофаги, T-хелперы и естественные киллеры (NK), ублитуксимаб характеризуется многократно усиленной ADCC, напрямую отражающейся на деплеции B-лимфоцитов.

Подобный инжиниринг решает одну из проблем моноклональных антител, когда они располагают недостаточной терапевтической эффективностью, несмотря на высокую специфичность к клеткам-мишеням. Указанное для ублитуксимаба справедливо в сравнении с другими CD20-таргетированными препаратами, уже одобренными в терапии рассеянного склероза, такими как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб)», которым занимается «Рош» (Roche), и «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб), который продвигает «Новартис» (Novartis).

Так, in vitro на донорских клетках здоровых людей и пациентов с хроническим лимфолейкозом ублитуксимаб продемонстрировал в 100 раз большую, чем ритуксимаб, ADCC-активность, опосредованную естественными киллерами (NK). In vitro окрелизумаб показал в два-пять раз большую в сравнении с ритуксимабом ADCC-активность против CD20-экспрессирующих клеток.

 

«Бриумви»: ублитуксимаб против «Окревуса» и «Кесимпты» / «Бонспри»

В целом, не принимая во внимание небольшие расхождения, терапевтическая эффективность и безопасность ублитуксимаба идентична таковым у окрелизумаба и офатумумаба. Оно и понятно: невозможно «выжать» какие-либо разительно улучшенные результаты из хорошо изученного механизма действия даже при условии оптимизации конструкции лекарственной молекулы.

«ТиДжи» ничего не остается, как обратиться к маркетинговым рычагам, чтобы ублитуксимаб смог равно как бросить вызов швейцарским фармколоссам в лице «Рош» и «Новартис», так и привлечь внимание врачей и пациентов. «Бриумви» будет, очевидно, педалировать нижеследующие положения:

• Ублитуксимаб обеспечил более сильное снижение частоты рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR). В абсолютном исчислении ублитуксимаб после двух лет своего назначения уменьшил ARR до 0,076–0,091. «Окревус» снизил этот показатель до 0,155–0,156, а «Кесимпта» / «Бонспри» — до 0,10–0,11.

• Ублитуксимаб успешнее, чем окрелизумаб и офатумумаб, сдержал подтвержденное прогрессирование инвалидизации при рассеянном склерозе. Так, статус 3mCDP и 6mCDP был справедливым для 5,2% и 3,3% пациентов, придерживавшихся курса лечения «Бриумви». В ходе клинической проверки «Окревуса» к указанным показателям вышло больше пациентов — 9,8% и 7,6%. Тестирование «Кесимпты» / «Бонспри» предъявило 3mCDP и 6mCDP еще большей пропорции больных — 10,9% и 8,1%.

• В поддерживающем режиме «Бриумви» вводится один раз в полгода внутривенно, инфузии длятся один час. «Окревус», аналогично назначаемый один раз в полгода, вливается в течение 3,5–4 часов либо 2 часов, если у пациента не было отмечено серьезных побочных реакций на предшествовавшие инфузии препарата. Ублитуксимаб и окрелизумаб требуют премедикации, чтобы снизить риск побочных реакций на вливания лекарственного препарата: за 30 минут до введения первого пациенты получают перорально антигистаминное и кортикостероид, за 30 минут до введения второго назначают перорально антигистаминное и парацетамол и внутривенно кортикостероид. Напротив, «Кесимпта»/ «Бонспри», реализованный в виде автоинъектора для подкожных инъекций, применяется пациентами самостоятельно один раз в месяц; премедикация не нужна.

• «ТиДжи» неоднократно повторяла, что собирается сделать «Бриумви» более доступным по цене, чем «Окревус». Оно и понятно: поскольку ублитуксимаб эффективен в меньших дозах, чем окрелизумаб (450 мг против 600 мг), его себестоимость ниже.

Если отбросить понятное желание «ТиДжи» подсветить свой препарат в выгодном ракурсе, картина рисуется не столь радужной. Да, в первые пару лет терапии ублитуксимаб действительно сильнее снизил ARR, чем это сделали анти-CD20-лекарства соперников. Но «ТиДжи» ничего не доложила об изменении ARR в ходе последующего лечения. Известно, что «Окревус» по ходу своего дальнейшего непрерывного применения продолжил опускать ARR до 0,103; 0,080; 0,065; 0,044; 0,040 — соответственно после 3, 4, 5, 6 и 7 лет лечения.

«Бонспри» эффективнее защитил пациентов от риска прогрессирования рассеянного склероза: относительно меньшая пропорция больных, нежели следовавших курсом «Окревуса» или «Кесимпты» / «Бонспри», столкнулась с ухудшением течения заболевания. Это связано, есть мнение, с особенностями механизма действия ублитуксимаба, позволяющими ему максимально глубоко истощать пул B-лимфоцитов (в данном случае патогенных) и поддерживать должный уровень такой деплеции длительное время (до очередного вливания препарата).

«Рош» это понимает, и потому запустила клиническое испытание MUSETTE (NCT04544436) фазы III, которое проверяет повышенные вдвое или втрое дозы окрелизумаба (1200 и 1800 мг), дабы убедиться, что более мощное лишение организма B-лимфоцитов благоприятно отразится на течении рассеянного склероза, причем не поставив под угрозу безопасность лечения.

Инфузии ублитуксимаба проводятся быстрее, но и «Окревус» не лыком шит. Так, в дополнительном исследовании ENSEMBLE PLUS клинического испытания ENSEMBLE (NCT03085810) фазы III среди пациентов с ранним рецидивирующе-ремиттирующим рассеянном склерозом была подтверждена возможность ускоренного вливания окрелизумаба за 2 часа. В итоге в середине декабря 2020 года новая схема дозирования была включена в инструкцию по медицинскому применению «Окревуса». Справедливости ради, плюс-минус несколько часов не играют абсолютно никакой роли с учетом необходимости во всего лишь одной дозе в полгода.

Подводя итоги, единственное, что может сделать ублитуксимаб для своего успешного старта и достойного жизненного цикла, это резко сбросить стоимость лечения рассеянного склероза высокоэффективными ПИТРС. Но будущее никогда не оказывается оптимистичным: единичные игроки мировой фармотрасли способны обуздать жадность своих инвесторов, желающих быстро и непомерно разбогатеть.

 

Стоимость ублитуксимаба

В конце января 2023 года «ТиДжи» сообщила, что ублитуксимаб поступил в американскую продажу. Годовая цена «Бриумви» установлена в 59 тыс. долларов. Для сравнения: годовой курс поддерживающей терапии рассеянного склероза «Окревусом» обходится американским пациентам в 79 тыс. долларов, «Кесимптой» / «Бонспри» — в 103 тыс. долларов.

Следует понимать, что указанная стоимость не учитывает скидки и дисконты. Кроме того, пациенты, располагающие медицинской страховкой с должным лекарственным покрытием, не платят всю цену. Тем не менее, однако, в абсолютном стоимостном выражении «Бриумви» всё равно получился дорогостоящим.

Впрочем, рынок лекарственных препаратов в США всегда задавал весьма высокую ценовую планку, и потому продолжает оставаться наиболее вожделенным для любой фармацевтической компании. По сути производители лекарства никак и ничем не ограничены в установлении стоимости препаратов: она может быть абсолютно любой.

С другой стороны, «ТиДжи» обозначила цену «Бонспри» на самом низком уровне среди всех прочих ПИТРС, доступных американским пациентам. Что говорить, если препараты, давно присутствующие на рынке и в сравнении с новинками не особо эффективные, по-прежнему «заряжают» бешеные ценники.

 

Анти-CD20-терапия и COVID-19: некоторые нюансы

В условиях продолжающейся пандемии инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, насущным является вопрос равно как с сохранением иммунитета после перенесенного ковида, так и с вакцинированием для защиты от него. Дело в том, что назначение анти-CD20-препаратов истощает пул B-лимфоцитов, и в случае ублитуксимаба и окрелизумаба деплеция B-клеток продолжается долгие месяцы. Другими словами, организм сталкивается с явной недостаточностью гуморального иммунитета. Это подтверждается повышенным риском инфицирования (не SARS-CoV-2) и онкологических заболеваний среди находящихся на хронической анти-CD20-терапии.

Как продемонстрировала «Рош», среди пациентов, получавших «Окревус» и перенесших заражение SARS-CoV-2, уровни нейтрализующих антител и IgG-антител против S-белка нового коронавируса статистически значимо ниже, чем у перенесших ковид, но не лечившихся окрелизумабом. При этом назначение «Окревуса» никак не повлияло на популяцию T-клеток.

Согласно итальянскому ретроспективному исследованию, у следующих курсом окрелизумаба или ритуксимаба пациентов с рассеянным склерозом более чем удвоенные шансы столкнуться с протеканием COVID-19 в тяжелой форме. Аналогичные выводы сделали американские специалисты.

Фармакодинамические данные свидетельствуют, что восстановление B-клеточного пула до уровня хотя бы выше нижней границы нормы требует в случае «Окревуса» медианных 18 месяцев (27–175 недель) после последнего вливания препарата, а в случае «Кесимпты» — медианных 10 месяцев. Данные по ублитуксимабу неизвестны, но они, скорее всего, сходны с окрелизумабом.

Поскольку нынешние антиковидные вакцины не относятся к живым, они не несут риска заражения COVID-19 на фоне иммуносупрессивной анти-CD20-терапии, однако последняя всё равно может негативно отразиться на формировании надежного иммунитета против ковида. В любом случае придется ставить терапию на паузу до и после прививки.