«ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics) раскрыла результаты двух опорных клинических испытаний, проверивших экспериментальный ублитуксимаб (ublituximab) в терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза.

Всё прошло более чем успешно, и «ТиДжи» намеревается в третьем квартале 2021 года отправить регуляторам регистрационное досье ублитуксимаба.

Ублитуксимаб, если будет одобрен, составит прямую конкуренцию двум уже существующим препаратам, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), — «Окревусу» (Ocrevus, окрелизумаб) и «Кесимпте» (Kesimpta, офатумумаб), продвигаемым «Рош» (Roche) и «Новартис» (Novartis), — поскольку снабжен аналогичным механизмом действия.

 

Ублитуксимаб: эффективность лечения рассеянного склероза

Клинические исследования ULTIMATE I (NCT03277261) и ULTIMATE II (NCT03277248) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с группой активного сравнения, многоцентровые, международные), идентичные по дизайну, проверили ублитуксимаб в терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза среди взрослых (18–55 лет) пациентов (n=1094).

Среди основных критериев включения в испытания:

  • заболевание в активной форме (рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз или вторично-прогрессирующий рассеянный склероз на активной стадии);
  • балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) в пределах 0–5,5;
  • либо минимум 1 рецидив за период 1 года до скрининга или минимум 2 рецидива за 2 года, либо наличие очагов воспаления головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием в предшествовавшем скринингу году.

Сравнение осуществлялось с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), ПИТРС авторства «Санофи» (Sanofi).

Внутривенный ублитуксмаб (в дозе 450 мг) назначался один раз каждые 6 месяцев (после двух нагрузочных доз: 150 мг в 1-й день и 450 мг в 15-й). Пероральный терифлуномид применялся ежедневно в дозе 14 мг.

По прошествии 96 недель лечения группы ублитуксимаба статистически значимо превзошли группы терифлуномида в задаче выхода к первичной конечной точке, установленной частотой рецидивов в пересчете на год (ARR).

Среди получавших ублитуксимаб показатель ARR составил 0,076 и 0,091 — против 0,188 и 0,178 среди тех, кому назначали «Абаджио». Отношение рисков (hazard ratio, HR) между группами получилось равным 0,406 (95%: 0,268–0,615) и 0,509 (95%: 0,330–0,784), что эквивалентно относительному снижению риска рецидива рассеянного склероза, обеспеченному ублитуксимабом, на уровне 60% (p<0,0001) и 49% (p=0,0022).

Ублитуксимаб: новое лекарство от рассеянного склероза

В группах ублитуксимаба зафиксировано 97- и 96-процентное устранение очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием (они отражают наличие процесса активного воспаления) — относительно терифлуномида (p<0,0001).

Ублитуксимаб на относительных 92% и 90% (p<0,0001) уменьшил число новых или увеличивающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях (они свидетельствуют о демиелинизации).

В группах ублитуксимаба меньшая, чем в группах терифлуномида, пропорция пациентов столкнулась с подтвержденным прогрессированием инвалидизации (CDP), под которым понимался рост балла EDSS на ≥1,5; ≥1 или ≥0,5 пункта (соответственно среди тех испытуемых, исходный балл EDSS которых составлял 0; 1–5 или ≥5,5 пункта), сохранявшийся на протяжении 3 месяцев (3mCDP) и 6 месяцев (6mCDP) лечения. Впрочем, статистически значимого расхождения с «Абаджио» добиться не удалось (p=0,5099 и p=0,1716).

Зато ублитуксимаб статистически значимым образом удвоил шансы выхода пациентов к улучшению статуса инвалидизации (CDI), заявленного снижением балла EDSS, которое сохранялось на протяжении 3 месяцев (3mCDI) и 6 месяцев (6mCDI) терапии. Так, этот оказалось справедливым для 12,0% и 9,6% испытуемых, получавших ублитуксимаб, — против 6,0% и 5,1% участников, лечившихся терифлуномидом (p=0,0003 и p=0,0026).

К статусу без признаков активности заболевания (NEDA), снятому в период с 24-й по 96-ю неделю терапии, вышли 44,6% и 43,0% пациентов в группах ублитуксимаба — против 15,0% и 11,4% в группах терифлуномида (p<0,0001).

  • Под статусом NEDA понималось: отсутствие 6mCDP и отсутствие рецидивов рассеянного склероза, подтвержденных клинически или на МРТ-изображениях (отсутствие новых или увеличивающихся T2-очагов поражения головного мозга, отсутствие новых T1-очагов поражения головного мозга).

Ублитуксимаб: новое лекарство от рассеянного склероза

 

Ублитуксимаб: безопасность лечения рассеянного склероза

Ублитуксимаб характеризовался приемлемым профилем безопасности: частота нежелательных побочных реакций сравнима с таковой при назначении «Абаджио» — у 88,6% пациентов против 88,7%.

Чаще всего (48% случаев) пациенты сталкивались с отрицательными реакциями на введение ублитуксимаба, такими, к примеру, как зуд, сыпь, крапивница, эритема, бронхоспазм, приливы и т. п. В основном они носили легко-умеренную степень выраженности, и проявлялись главным образом только после первого вливания лекарства; при последующих инфузиях ублитуксимаба их частота резко снижалась.

Ублитуксимаб: новое лекарство от рассеянного склероза

Среди прочих нежелательных побочных реакций на ублитуксимаб: головная боль (у 30% испытуемых), назофарингит (18%), лимфопения (9%), боль в спине (9%), вирусные инфекции дыхательных путей (8%), инфекции дыхательных путей (7%), инфекции верхних дыхательных путей (7%), диарея (7%), лимфопения (6%), боль в животе (6%), фарингит (6%), пирексия (6%), бессонница (5%), тошнота (5%).

Ублитуксимаб: новое лекарство от рассеянного склероза

«Мосмедпрепараты»

Серьезные побочные реакции отмечены у 9,5% пациентов, которым назначали ублитуксимаб, и наиболее распространенными были инфекции и инфестации (4,0%) и расстройства нервной системы (0,9%). Зафиксированы два случая злокачественных новообразований (рак эндометрия, рак матки) и три смертельных исхода, причиной одного из которых считается лечение (пневмония). Случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML) не было.

Ублитуксимаб: новое лекарство от рассеянного склероза

 

Ублитуксимаб: механизм действия при рассеянном склерозе

Ублитуксимаб (ublituximab) — химерическое моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на специфический эпитоп поверхностного антигена CD20, который экспрессирует на B-клетках на всех стадиях их развития (кроме первой и последней).

Ублитуксимаб связывается с CD20, тем самым активируя иммунную систему, осуществляющую лизис B-клеток, — путем комплементозависимой цитотоксичности (CDC), антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и фагоцитоза. Результирующее истощение пула B-клеток оказывает должный терапевтический эффект при рассеянном склерозе.

Молекула (LFB-R603), разработанная французской «Эл-эф-би байотекнолоджис» (LFB Biotechnologies) и изначально ориентировавшаяся на лечение хронического лимфоцитарного лейкоза, относится к третьему поколению лекарственных соединений этого класса. В начале марта 2012 года «ТиДжи» обзавелась мировой лицензией на ублитуксимаб.

Благодаря модифицированной схеме гликолизирования за счет кристаллизующегося фрагмента (Fc) с низким содержанием фукозы реализована повышенная аффинность ко всем вариантам Fc-гамма рецептора IIIA (FcγRIIIA, CD16a). В результате усиленного связывания с последними на эффекторных клетках, таких как макрофаги, T-хелперы и естественные киллеры (NK), ублитуксимаб характеризуется многократно усиленной ADCC, напрямую отражающейся на деплеции B-лимфоцитов. Подобный инжиниринг решает одну из проблем моноклональных антител, когда они располагают недостаточной терапевтической эффективностью, несмотря на высокую специфичность к клеткам-мишеням. Указанное для ублитуксимаба справедливо в сравнении с другими CD20-таргетированными препаратами, уже одобренными в терапии рассеянного склероза, такими как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб)», которым занимается «Рош» (Roche), и «Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб), который продвигает «Новартис» (Novartis).

Так, in vitro на донорских клетках здоровых людей и пациентов с хроническим лимфолейкозом (CLL) ублитуксимаб продемонстрировал в 100 раз большую, чем ритуксимаб, ADCC-активность, опосредованную естественными киллерами (NK). In vitro окрелизумаб показал в два-пять раз большую в сравнении с ритуксимабом ADCC-активность против CD20-экспрессирующих клеток.

 

Ублитуксимаб против «Окревуса» и «Кесимпты»

В целом, не принимая во внимание небольшие расхождения, терапевтическая эффективность и безопасность ублитуксимаба идентична в противопоставлении таковой у окрелизумаба и офатумумаба.

«ТиДжи» позарез необходимы маркетинговые рычаги, чтобы бросить вызов швейцарским колоссам «Рош» и «Новартис». Ублитуксимаб будет продвигаться среди врачей и пациентов, педалируя, очевидно, нижеследующие положения.

  • Ублитуксимаб обеспечил более сильное снижение частоты рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR). В абсолютном исчислении ублитуксимаб после 2 лет своего назначения уменьшил ARR до 0,076–0,091. «Окревус» снизил этот показатель до 0,155–0,156, а «Кесимпта» — до 0,10–0,11.
  • Ублитуксимаб успешнее, чем окрелизумаб и офатумумаб, сдержал подтвержденное прогрессирование инвалидизации при рассеянном склерозе. Так, статус 3mCDP и 6mCDP был справедливым для 5,2% и 3,3% пациентов, придерживавшихся курса лечения ублитуксимабом. В ходе клинической проверки «Окревуса» к указанным показателям вышло больше пациентов — 9,8% и 7,6%. Тестирование «Кесимпты» предъявило 3mCDP и 6mCDP еще большей пропорции больных — 10,9% и 8,1%.
  • В поддерживающем режиме ублитуксимаб вводится 1 раз в полгода внутривенно, инфузии длятся 1 час. «Окревус», аналогично назначаемый 1 раз в погода, вливается в течение 3,5–4 часов либо 2 часов, если у пациента не было отмечено никаких серьезных побочных реакций на предшествовавшие инфузии препарата. Ублитуксимаб и окрелизумаб требуют премедикации, чтобы снизить риск побочных реакций на вливания препарата: за 30 минут до введения первого пациенты получают перорально антигистаминное и кортикостероид, за 30 минут до введения второго больным назначают перорально антигистаминное и парацетамол и внутривенно кортикостероид, «Кесимпта», реализованный в виде автоинъектора для подкожных инъекций, применяется пациентами самостоятельно 1 раз в месяц; премедикация не нужна.
  • «ТиДжи» неоднократно повторяла, что собирается сделать ублитуксимаб более доступным по цене, чем «Окревус». Оно и понятно: поскольку ублитуксимаб эффективен в меньших дозах, чем окрелизумаб (450 мг против 600 мг), его себестоимость ниже. Сейчас годовой курс поддерживающей терапии рассеянного склероза «Окревусом» обходится американским пациентам в 70 тыс. долларов, «Кесимптой» — 87 тыс. долларов.

Если отбросить понятное желание «ТиДжи» подсветить свой препарат в выгодном ракурсе, картина рисуется не столь радужной. Да, в первые пару лет терапии ублитуксимаб действительно сильнее снизил ARR, чем это сделали анти-CD20-лекарства соперников. Но «ТиДжи» ничего не доложила об изменении ARR в ходе последующего лечения. Известно, что «Окревус» по ходу своего дальнейшего непрерывного применения продолжил опускать ARR до 0,103; 0,080; 0,065; 0,044; 0,040 — соответственно после 3, 4, 5, 6 и 7 лет лечения.

Ублитуксимаб эффективнее защитил пациентов от риска прогрессирования рассеянного склероза: относительно меньшая пропорция больных, нежели придерживавших «Окревуса» или «Кесимпты», столкнулась с ухудшением течения заболевания. Это связано, есть мнение, с особенностями механизма действия ублитуксимаба, позволяющими ему максимально глубоко истощать пул B-лимфоцитовь (в данном случае патогенных) и поддерживать должный уровень деплеции длительное время (до очередного вливания препарата).

«Рош» это понимает, и потому запустила клиническое испытание MUSETTE фазы III, которое протестирует повышенные вдвое и втрое дозы окрелизумаба (1200 и 2400 мг для пациентов с весом менее 75 кг и более), дабы убедиться, что более мощное лишение организма B-лимфоцитов благоприятно отразится на течении рассеянного склероза, причем не поставив под угрозу безопасность лечения.

Инфузии ублитуксимаба проводятся быстрее, но и «Окревус» не лыком шит. Так, в дополнительном исследовании ENSEMBLE PLUS клинического испытания ENSEMBLE (NCT03085810) фазы III среди пациентов с ранним рецидивирующе-ремиттирующим рассеянном склерозом была подтверждена возможность ускоренного вливания окрелизумаба за 2 часа. В итоге в середине декабря 2020 года новая схема дозирования была включена в инструкцию по медицинскому применению «Окревуса». Справедливости ради, плюс-минус несколько часов не играют абсолютно никакой роли с учетом необходимости во всего лишь одной дозе в полгода.

Подводя итоги, единственное, что может сделать ублитуксимаб для своего успешного старта и достойного жизненного цикла, это резко сбросить стоимость лечения рассеянного склероза высокоэффективными ПИТРС. Но будущее никогда не оказывается оптимистичным: единичные игроки мировой фармотрасли способны обуздать жадность своих инвесторов, желающих быстро разбогатеть.

 

Анти-CD20-терапия и COVID-19: некоторые нюансы

В условиях продолжающейся пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, насущным является вопрос равно как с сохранением иммунитета после перенесенного ковида, так и с вакцинированием для защиты от него. Дело в том, что назначение анти-CD20-препаратов истощает пул B-лимфоцитов, и в случае ублитуксимаба и окрелизумаба деплеция B-клеток продолжается долгие месяцы. Другими словами, организм сталкивается с явной недостаточностью гуморального иммунитета. Это подтверждается повышенным риском инфицирования (не SARS-CoV-2) и онкологических заболеваний среди находящихся на хронической анти-CD20-терапии.

Как продемонстрировала «Рош», среди пациентов, получавших «Окревус» и перенесших заражение SARS-CoV-2, уровни нейтрализующих антител и IgG-антител против S-белка нового коронавируса статистически значимо ниже, чем у перенесших ковид, но не лечившихся окрелизумабом. При этом назначение «Окревуса» никак не повлияло на популяцию T-клеток.

Согласно итальянскому ретроспективному исследованию, у следующих курсом окрелизумаба или ритуксимаба пациентов с рассеянным склерозом более чем удвоенные шансы столкнуться с протеканием COVID-19 в тяжелой форме. Аналогичные выводы сделали американские специалисты.

Фармакодинамические данные свидетельствуют, что восстановление B-клеточного пула до уровня хотя бы выше нижней границы нормы требует в случае «Окревуса» медианных 18 месяцев (27–175 недель) после последнего вливания препарата, а в случае «Кесимпты» — медианных 10 месяцев. Данные по ублитуксимабу неизвестны, но они, скорее всего, сходны с окрелизумабом.

Поскольку нынешние антиковидные вакцины не относятся к живым, они не несут риска заражения COVID-19 на фоне иммуносупрессивной анти-CD20-терапии, однако последняя всё равно может негативно отразиться на формировании надежного иммунитета против ковида. В любом случае придется ставить терапию на паузу до и после прививки.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.