«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Allogene: когда CAR-T бьет инвестиционные рекорды

Биотехнологический стартап намеревается собрать свыше трех сотен миллионов долларов в процессе выхода на биржу.

Изображение: Prasad Adusumilli/MSKCC.

«Аллоджен терапьютикс» (Allogene Therapeutics) выполнила процедуру первичного размещения на фондовом рынке (IPO), предложив 18 млн обыкновенных акций по цене 18 долларов за штуку. Планируемая к сбору сумма составляет 324 млн долларов. Ранее, в апреле 2018 года, «Аллоджен» закрыла инвестиционный раунд A, получив 300 млн долларов. И это рекорд: при полной эмиссии акций рыночная стоимость предприятия достигнет 2,2 млрд долларов, а корпоративная стоимость превысит 1 млрд долларов.

До этого убедить инвесторов столь мощно вложиться в биотехнологический стартап удалось только «Аксовант» (Axovant), которая совершила IPO в 2015 году: акционеры вложили 315 млн долларов, однако разрабатываемые ею препараты против болезни Альцгеймера катастрофически провалились.

Амбициозные настроения «Аллоджен» отталкиваются от высочайшего интереса отрасли к CAR-T-терапии, когда T-лимфоциты «перепрограммируются», получая химерный антигенный рецептор (CAR), а затем приступают к целенаправленному уничтожению раковых клеток. Такой подход позиционируется исцеляющим: онкологическое заболевание либо полностью излечивается, либо переходит в стадию глубокой ремиссии.

«Аллоджен терапьютикс» (Allogene Therapeutics).Экспертиза у компании приличные: «Аллоджен» была основана в 2017 году Арье Бельдеграном (Arie Belldegrun) и Дэвидом Ченом (David Cheng) — руководителями «Кайт фарма» (Kite Pharma), которую в августе 2017 года за почти 12 млрд долларов поглотила «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences). В октябре того же года «Кайт» выпустила «Ескарта» (Yescarta, аксикабтаген силолейсел), ставший вторым на рынке CAR-T-препаратом после «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейсел) авторства «Новартис» (Novartis).

«Аллоджен» сделала ставку на аллогенную терапию CAR-T, то есть серийное производство лекарственных средств, которые готовятся на базе T-клеток здоровых доноров (или возобновляемой линии стволовых клеток) и могут универсально применяться для лечения большинства по данному показанию. Нынешние аутологичные подходы, к которым обращаются те же «Кимрайа» и «Ескарта», предполагают изъятие и модификацию ex vivo собственных T-клеток пациентов сообразно специфическому онкологическому профилю индивидуума, что весьма затратно, так как обусловлено длительной работой с каждым больным.

Allogene: когда CAR-T бьет инвестиционные рекорды
Производственные затраты на подготовку одной дозы аллогенных CAR-T-клеток не превышают 4 тыс. долларов.

Ноу-хау «Аллоджен» представлено фирменной технологической платформой AlloCAR, однако лекарственные проекты не свои. Во-первых, у «Пфайзер» (Pfizer) лицензированы 16 доклинических CAR-T-программ, права на которые последняя получила у французских «Селлектис» (Cellectis) и «Лабораторий Сервье» (Les Laboratoires Servier). Взамен, кстати, «Пфайзер» завладела 25% «Аллоджен». Во-вторых, один клинический актив, UCART19, лицензирован у «Сервье», которая спонсирует разработку и держит права на коммерциализацию за пределами США.

UCART19, проходящий клинические испытания PALL и CALM фазы I, ориентирован на лечение CD19-экспрессирующих гематоонкологических заболеваний — в данном случае B-клеточного рецидивирующего и/или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (B-ALL) у детей и взрослых соответственно. Задача, помимо проверки на безопасность, состоит в выяснении, способен ли UCART19 приводить к полной ремиссии, включая молекулярную и морфологическую, и насколько продолжительной она окажется. Опорные клинические исследования намечены к запуску во второй половине 2019 года, а необходимые для подачи регистрационного досье результаты будут собраны к концу 2021 года.

Промежуточные данные (на дату апреля 2018 года) таковы, что 13 из 16 подлежащих оценке пациентов (81%) вышли к полной ремиссии (без каких-либо признаков рака), притом что для 12 из них (92%) зафиксирован статус отсутствия минимально остаточной болезни (в костном мозге нет ALL-клеток).

Конструкция UCART19 традиционна: одноцепочечный фрагмент вариабельного региона (scFv) антитела против CD19 + костимулирующий домен CD137 (4-1BB) + сигнализирующий (активирующий) домен CD3ζ. Кроме того, добавлен мимеотоп CD20 (своего рода переключатель безопасности), позволяющий при желании отключать действие CAR-T-клеток, что востребовано, допустим, в случае жизнеугрожающего цитокинового шторма: иммунодеплеция осуществляется посредством какого-либо связывающего CD20 антитела, например ритуксимаба или офатумумаба.

Allogene: когда CAR-T бьет инвестиционные рекорды
Свое название UCART19 получил из аббревиатуры — Universal Chimeric Antigen Receptor T-cells (универсальные T-клетки с химерным антигенным рецептором).

Создание UCART19 обращается к технологии подобных активаторам транскрипции эффекторных нуклеаз (TALEN), придуманной «Селлектис» и осуществляющей точные и стабильные модификации ДНК живых клеток. Речь идет о генном редактировании донорских T-лимфоцитов, в которых отключают (нокаутируют) ген TRAC, кодирующий альфа-субъединицу T-клеточного рецептора (TCRα), чтобы спроектированные T-клетки не воспринимали нормальные ткани реципиента в качестве чужеродных и не инициировали аллореактивную реакцию «трансплантат против хозяина» (GvHD). Кроме того, TALEN используется для инактивации гена CD52 в донорских T-лимфоцитах: нацеленные против CD52 моноклональные антитела, применяемые в ходе предшествующей лечению лимфодеплеции, должны сокращать пул T-клеток реципиента (в данном случае мешающий), но при этом не затрагивать донорские T-клетки (они становятся резистентными к указанному режиму кондиционирования).

Allogene: когда CAR-T бьет инвестиционные рекорды
Эффективность нокаута генов не падает ниже 80% в GMP-условиях.

Среди доклинических аллогенных CAR-T-проектов «Аллоджен»:

гематологические злокачественные новообразования

  • ALLO-501: терапевтической мишенью выбран CD19, лечение нацелено на рецидивирующие и/или рефрактерные B-клеточные неходжкинские лимфомы (NHL), структурно идентичен UCART19, но готовится по иному производственному процессу;
  • ALLO-715: BCMA, рецидивирующая и/или рефрактерная множественная миелома (MM);
  • ALLO-819: FLT3 (такая же мишень, на которую таргетирован «Райдапт» [Rydapt, мидостаурин]), острый миелоидный лейкоз (AML);
  • CD70, неходжкинские лимфомы.

солидные опухоли

  • CD70 (мишень идентична, на которую нацелен кузатузумаб [cusatuzumab]), почечно-клеточная карцинома (RCC);
  • DLL3 (мишень аналогична выбранной ровалпитузумабом тесирином [rovalpituzumab tesirine, Rova-T]), мелкоклеточный рак легких (SCLC).

лимфодеплеционный агент

  • ALLO-647: моноклональное антитело против CD52, применяемое в ходе схемы кондиционирования (необходимо для снижения риска отторжения) и создающее окно персистенции, в рамках которого аллогенные CAR-T-лимфоциты активно находят и уничтожают раковые клетки, не встречая сопротивления со стороны иммунной системы организма. Да, на рынке есть алемтузумаб (alemtuzumab), связывающий CD52, но необходимо иметь собственный источник таких антител.
Allogene: когда CAR-T бьет инвестиционные рекорды
Экспериментальный конвейер «Аллоджен терапьютикс» (Allogene Therapeutics).

Аутологичные CAR-T-препараты обладают, как заявлено, рядом весьма положительных характеристик:

  • универсальность лечения, которое подходит большинству пациентов и которому свойственны предсказуемые безопасность и эффективность;
  • возможность формирования складских запасов, что резко сокращает время до момента организации лечения. Регистрационные клинические испытания «Кимрайа» и «Ескарта» показали, что 31% пациентов по итогам не получили терапию, так как подготовка препаратов оказалась продолжительным процессом (две-четыре недели), которому зачастую сопутствовали производственные неполадки; за это время течение заболевания резко осложнилось;
  • сокращение себестоимости, в том числе из-за возможности выпуска приблизительно 100 доз в одном производственном цикле.

Поскольку концепция аутологичных CAR-T-препаратов лежит на поверхности, другие игроки уже вовсю занимаются ее, хотя и следуют иными путями. Так, «Гилеад» подружилась с «Сангамо терапьютикс» (Sangamo Therapeutics), предлагающей технологии редактирования генома цинк-пальцевой нуклеазой (ZFN), а «Новартис» и «Джуно терапьютикс» (Juno Therapeutics), с недавних пор входящая в состав «Селджен» (Celgene), обращаются к подходу CRISPR/Cas9.

2017 год отметился внушительным числом выходов на IPO (с рыночной капитализацией свыше 50 млн долларов): согласно подсчетам экспертов Renaissance Capital, первичное размещение акций уже выполнили 165 компаний (из 198 поданных заявок), что на 47% больше прошлогоднего показателя. При этом сектор здравоохранения, охвативший 62 предприятия, стал самым активным (35-процентный вклад среди всех отраслевых направлений).

Allogene: когда CAR-T бьет инвестиционные рекорды
Число процедур выхода на фондовый рынок (IPO) [на 11 октября 2018 года]. Изображение: Renaissance Capital.

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться на комментарии  
Получать уведомления о

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, опубликованная Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решения о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ