Коротко
- «Мерк КГаА» (Merck KGaA) раскрыла 24-недельные результаты клинических испытаний фазы II (с двойным ослеплением, плацебоконтролируемые) препарата-кандидата эвобрутиниб (evobrutinib) в лечении рецидивирующего рассеянного склероза (RMS) — среди пациентов, страдающих рецидивирующе-ремиттирующей формой этого заболевания (RRMS) или сочетанной с рецидивами вторично-прогрессирующей (SPMS).
- На протяжении 48 недель участникам назначают либо эвобрутиниб (25 мг раз в день, 75 мг раз в день или 75 мг дважды в день), либо плацебо, либо «Текфидеру» (Tecfidera, диметилфумарат) [240 мг дважды в день] авторства «Байоджен» (Biogen). Последняя группа, будучи открытой, служит референсной. Первичной конечной точкой выбрана сумма областей поражений головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием, оцененное на 12-й, 16-й, 20-й и 24-й неделе. Вторичные конечные точки включают показатель частоты рецидивов в пересчете на год (ARR) и профиль безопасности эвобрутиниба.
- Эвобрутиниб — высокоспецифичный необратимый пероральный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), играющей важную роль в процессе созревания B-лимфоцитов. Последние непосредственно отвечают за аутоиммунные и нейровоспалительные процессы при рассеянном склерозе. Эвобрутиниб подавляет сигнализацию B-клеточного и Fc-рецепторов, что функционально нарушает активацию B-лимфоцитов и макрофагов in vivo. Подобный механизм действия может оказаться эффективной терапией аутоиммунных заболеваний. Помимо рассеянного склероза молекула изучается в лечении ревматоидного артрита и системной красной волчанки.
Подробности
Снятые у 91% пациентов (n=243/267), завершивших 24-недельный курс лечения, данные таковы, что в период 12–24 недель терапии среднее число поражений головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием вышло к 5,23; 1,69 и 1,39 — соответственно для вышеуказанных схем приема эвобрутиниба — против 4,07 в группе плацебо. Для сравнения: в группе диметилфумарата их число зафиксировалось как 4,78.
Таким образом, первичную конечную точку достигли группы, получавшие эвобрутиниб в дозе 75 мг один или два раза в день: показатель относительного риска (RR) появления новых очагов поражения составил 0,38 (p=0,01) и 0,48 (p=0,05). У группы эвобрутиниба в дозе 25 мг раз в день статистически существенных улучшений продемонстрировать не вышло: RR=1,54 (p=0,22).
Эвобрутиниб обеспечил клинически релевантное снижение нескорректированного показателя частоты рецидивов в пересчете на год (ARR): дозы 75 мг один или два раза в день вывели ARR к 0,13 (p=0,09) и 0,08 (p=0,06) против 0,37 в группе плацебо. Для сравнения: в группе диметилфумарата ARR получился равным 0,22.
Общее число новых или увеличивающихся поражений головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях в период 12–24 недель терапии в группах эвобрутиниба составило 6,52; 3,41 и 2,19 против 5,96 в группе плацебо. Статистически существенная относительная разница отмечена для эвобрутиниба, назначаемого по 75 мг дважды в день (RR=0,42; p=0,019).
Подводя итоги, показана дозозависимая эффективность эвобрутиниба в лечении рассеянного склероза, хотя добиться терапевтического прорыва, увы, не получилось. Тем не менее этот BTK-ингибитор убедительно продемонстрировал, что заболевание можно успешно вести, не полагаясь на расхожий принцип истощения (деплеции) пула B-лимфоцитов, которым занимаются моноклональные антитела против B-лимфоцитарного антигена CD20. «Мерк КГаА» продолжит клиническую проверку этой молекулы.
