В связи с продолжающейся пандемией коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, насущными являются вопросы, относящиеся к тому, как быть тем пациентам, которые проходят лечение рассеянного склероза (и не только) при помощи анти-CD20-препаратов. Такие лекарственные средства являются сильными иммуносупрессорами, и потому позиционируются самыми, пожалуй, эффективными в задаче сдерживания рецидивов.

Действительно, растет ли риск развития COVID-19 и будет ли заболевание протекать в более тяжелой форме? Надолго ли сохраняется иммунитет после перенесенного ковида и насколько сильной окажется защита в случае вакцинации?

Дело в том, что назначение анти-CD20-препаратов истощает пул B-лимфоцитов, и подобная деплеция B-клеток продолжается долгие месяцы. Другими словами, организм сталкивается с явной недостаточностью гуморального иммунитета. Это подтверждается повышенными рисками заражения инфекционными патогенами (не SARS-CoV-2) и развития онкологических заболеваний — среди находящихся на хронической анти-CD20-терапии.

Однако определение точной роли гуморального иммунитета в комплексной защите от инфекции SARS-CoV-2 является проблематичным и не до конца понятным. Антитела (в частности, IgG, IgM и IgA) давно признаны важными компонентами адаптивной иммунной защиты при респираторных вирусных инфекциях, особенно при гриппе и других коронавирусах человека. Имеются четкие доказательства того, что специфический ответ антител против SARS-CoV-2 важен на ранних стадиях инфекции. Их роль на поздних стадиях инфекции менее ясна. Наконец, скоординированное взаимодействие между Т- и В-лимфоцитами адаптивной иммунной системы является неотъемлемой частью успешного формирования иммунологической памяти и выработки нейтрализующих антител.

Если говорить о конкретных анти-CD20-препаратах, то они следующие: «Ритуксан»/«МабТера» (Rituxan/MabThera, rituximab) и «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб) авторства «Рош» (Roche), «Арзерра» (Arzerra, офатумумаб) и «Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб) идей «Новартис» (Novartis), экспериментальный ублитуксимаб (ublituximab), разрабатываемый «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics).

Фармакодинамические данные, заявленные оригинаторами, свидетельствуют, что восстановление B-клеточного пула до уровня хотя бы выше нижней границы нормы требует в случае «Ритуксана»/«МабТеры» — медианных 12 месяцев после последнего вливания препарата, «Окревуса» — медианных 18 месяцев (27–175 недель), а в случае «Кесимпты» — медианных 10 месяцев. Данные по ублитуксимабу неизвестны, но они, скорее всего, сходны с окрелизумабом. Другими словами, процесс восстановления гуморального иммунитета весьма продолжителен.

Как продемонстрировала «Рош», среди пациентов, получавших «Окревус» и перенесших заражение SARS-CoV-2, уровни нейтрализующих антител и IgG-антител против S-белка нового коронавируса статистически значимо ниже, чем у перенесших ковид, но не лечившихся окрелизумабом. При этом назначение «Окревуса» никак не повлияло на популяцию T-клеток.

В рамках продолжающегося клинического испытания ALITHIOS (NCT03650114) фазы III, которое проводит «Новартис» в попытках установления многолетних показателей безопасности и эффективности «Кесимпты», усредненные уровни сывороточных антител IgM и IgG оставались в пределах нормального диапазона на протяжении более чем 3 лет терапии на дату декабря 2020 года.

На дату конца сентября 2020 года среди участников ALITHIOS зафиксировано 12 случаев COVID-19: в большинстве случаев в легко-умеренной форме, и только у 1 пациента коронавирусная инфекция протекала в тяжелой форме с двусторонней пневмонией.

В ходе клинических испытаний ASCLEPIOS I (NCT02792218) и ASCLEPIOS II (NCT02792231) фазы III, которые послужили базой для регуляторного одобрения «Кесимпты», никто из пациентов, получавших офатумумаб или, в качестве сравнения, «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), продвигаемый «Санофи» (Sanofi), не характеризовался значительным снижением уровня сывороточного IgG, то есть упавшего до 50% от нижней границы нормы. По прошествии 120 недель терапии медианный уровень IgG составлял 10,57 и 9,57 г/л в группе «Кесимпты» и 10,01 и 9,65 г/л в группе «Абаджио».

При этом, однако, 2,1% (n=20/944) и 0,6% (n=6/933) пациентов, которым соответственно назначали офатумумаб или терифлуномид, отметились значительным снижением уровня сывороточного IgM: до медианных 0,91 и 0,59 г/л — против 0,84 и 0,92 г/л. Среди таких пациентов в группе офатумумаба 5 человек столкнулись с инфекциями: в основном легко-умеренной степени выраженности, хотя в одном случае рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей протекала в тяжелой форме; все инфекции успешно разрешились.

«Мосмедпрепараты»

Постепенно складывается мнение о потенциальном риске протекания коронавирусной инфекции COVID-19 в более тяжелой форме на фоне анти-CD20-терапии. Так, итальянское ретроспективное исследование, охватившее 844 человека с рассеянным склерозом и заражением (подтвержденным или предполагаемым) новым коронавирусом SARS-CoV-2, установило, что для следующих терапевтическим курсом окрелизумаба или ритуксимаба отношение шансов (odds ratio, OR) для развития ковида с тяжелым течением составляет 2,37 (95% ДИ: 1,18–4,74; p=0,015).

Собранные из американского реестра COViMS данные пациентов с рассеянным склерозом и инфекцией SARS-CoV-2, проходящих анти-CD20-лечение, в целом подтверждают вышесказанное.

Согласно обзору литературы, следует, что деплеция B-лимфоцитов, вызванная лекарственным вмешательством, связана, возможно, с повышенным (зачастую в более чем 4 раза) риском тяжелого ковида и смерти от него. Тем не менее подобные предположения нуждаются в доказательной базе на уровне соответствующих клинических испытаний.

Не исключено, моноклональные антитела против CD20, истощающие пул B-лимфоцитов, действительно минимум вдвое повышают вероятность смертельного исхода, реанимационных мероприятий или госпитализации по причине ковида — в сравнении с терапией другими препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС). Однако даже на основе этих данных пока рано делать какие-либо однозначные выводы, тем более что осуществленные анализы никак не характеризуются наличием надежного деноминатора.

Опять же, интересен случай 51-летней пациентки с рассеянным склерозом, которая на фоне лечения офатумумабом, заразилась SARS-CoV-2, но оставалась в бессимптомном статусе, притом что у нее выработались антивирусные антитела IgM и IgG. Другими словами, вполне возможен эффективный гуморальный ответ на ковидную инфекцию даже при полном отсутствии B-лимфоцитов CD19+ в периферической крови.

Поскольку нынешние антиковидные вакцины не относятся к живым, они не несут риска заражения COVID-19 на фоне иммуносупрессивной анти-CD20-терапии, однако последняя всё равно может негативно отразиться на формировании надежного иммунитета против ковида. В любом случае придется ставить лечение рассеянного склероза на паузу до и после прививки.

Так, согласно рекомендациям Национального общества изучения рассеянного склероза (США), которые непрестанно обновляются, вакцинироваться от ковида тем, кто, например, придерживается стабильной терапии «Окревусом», необходимо следующим образом. Следует выждать хотя бы 12 недель после вливания окрелизумаба, а затем пройти полный курс вакцинации. Далее необходимо подождать не менее 4 недель, перед тем как вернуться к «Окревусу». Указанное справедливо и для ритуксимаба.

Подобные паузы не случайны. В клиническом испытании VELOCE (NCT02545868) фазы III «Рош» выяснила, что у пациентов с рассеянным склерозом, находящихся на терапии окрелизумабом, гуморальный ответ на неживые вакцины — против столбняка, пневмонии или гриппа — ослаблен, хотя можно ожидать, что он всё же проявит свои защитные свойства.

И еще. Помимо моноклональных антител против CD20, фармакологический арсенал борьбы с рассеянным склерозом включает другие ПИТРС, которые относятся к иммуносупрессивным лекарственным средствам, и потому, не исключено, серьезно меняют физиологию иммунного ответа в условиях COVID-19. Среди таких препаратов: модуляторы сфингозин-1-фосфата (S1P) — «Гилениа» (Gilenya, финголимод) и «Майзент»/«Кайендра» (Mayzent/Kiendra, сипонимод), за которыми стоит «Новартис», «Зепосиа» (Zeposia, озанимод) и «Понвори» (Ponvory, понесимод), которые продвигают соответственно «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson); а также «Лемтрада» (Lemtrada, алемтузумаб), моноклональное анти-CD52-антитело авторства «Санофи».

Увы, на ряд вопросов всё еще нет ответов, достоверных и безоговорочных.

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.