Котировки «Белликам фармасьютикалс» (Bellicum Pharmaceuticals) потеряли сразу треть, после того как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) поставило на паузу все клинические исследования BPX-501, экспериментальной T-клеточной терапии. Регулятора обеспокоили три случая энцефалопатии, приведшие в том числе к одной смерти.
BPX-501 разрабатывается для улучшения исходов у пациентов, прошедших процедуру трансплантации гаплоидентичных (неполностью совместимых; полученных от матери, отца, сестры, брата) гемопоэтических стволовых клеток, осуществляемую в ходе лечения гематоонкологических заболеваний и врожденных болезней крови. Данная T-клеточная терапия призвана бороться с инфекцией, содействовать приживлению трансплантата, останавливать рецидив заболевания, а также уничтожать иммунные клетки, способствующие реакции «трансплантат против хозяина».
«Белликам» утверждает, что свыше 240 пациентов получили T-клетки BPX-501 в рамках трех трансплантационных протоколов, и у трех испытуемых, столкнувшихся с энцефалопатией, в анамнезе было множество потенциальных неблагоприятных факторов, включая предшествовавшее отторжение трансплантата, иммунодефицит, ассоциированную инфекцию, назначение римидуцида (rimiducid) в сочетании с другими препаратами. Решение FDA не повлияет на продолжающиеся в Европе регистрационные клинические исследования BP-004.
«Белликам» занимается вопросами управляемой клеточной TCR- и CAR-T-иммунотерапии, построенной на базе химического индуцирования димеризации (CID) низкомолекулярным римидуцидом (проницаемый для липидов аналог такролимуса), который воздействует на «молекулярные переключатели» (модифицированные формы сигнальных белков), чтобы либо активировать апоптоз (платформа CaspaCIDe) — за счет включения сигнального домена индуцируемой каспазы-9 (iCasp9), либо, напротив, пролиферацию, активацию и персистирование (платформа GoCAR-T) введенных пациенту T-клеток — через индуцирование сигнальных каскадов MyD88 и CD40 (iMC).
Процесс подготовки BPX-501 включает в себя изъятие вызывающих реакцию «трансплантат против хозяина» альфа-бета T-клеток из донорских стволовых клеток и лимфоцитов, после чего оставшиеся T-клетки наделяются переключателем CaspaCIDe, который активируется римидуцидом в случае признаков токсичности терапии.
На фоне печальных известий в стане «Белликам» курс акций итальянской «Молмед» (MolMed) прибавил 20%: с августа 2016 года в Европе разрешен ее «Залмоксис» (Zalmoxis), аналогичный BPX-501 по задачам, но отличающийся конструктивно. Подготовка «Залмоксис» предполагает генетическую модификацию ex vivo гаплоидентичных T-клеток посредством ретровирусного вектора, кодирующего урезанную форму низкоаффинного рецептора фактора роста нервов человека (ΔLNGFR) и тимидинкиназу вируса простого герпеса первого типа (HSV-TK Mut2). Если у пациента начинает развиваться реакция «трансплантат против хозяина», назначается ганцикловир или валганцикловир, активирующий встроенный в T-клетки «суицидальный» ген, что приводит к их уничтожению.
