«Текартус» (Tecartus, брексукабтаген аутолейсел) — новое лекарственное средство, предназначенное для терапии рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы у взрослых пациентов.
«Текартус», за которым стоит «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в июле 2020 года.
Маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) на «Текартус» выдано в середине декабря 2020 года: препарат ориентирован для лечения рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы у взрослых пациентов после двух и более линий системной терапии, включавшей назначение ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK).
Оба регулятора вынесли свой вердикт условно, то есть «Текартусу» еще предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.
Что такое мантийноклеточная лимфома
Мантийноклеточная лимфома (MCL) — тип агрессивной неходжкинской лимфомы, происходящей из зрелых B-клеток, обычно встречающихся в мантийной зоне лимфатического узла (тонкий слой, окружающий зародышевые фолликулы). Мантийноклеточная лимфома генетически характеризуется транслокацией t(11;14) (q13;q32), приводящей к чрезмерной экспрессии циклина D1. Онкопатология, будучи относительно редкой (приблизительно 6% от всех случаев неходжкинских лимфом), чаще всего поражает мужчин в возрасте 50–70 лет. Диагноз мантийноклеточной лимфомы ставится, как правило, на распространенной стадии с диссеминированным заболеванием, вовлекающим кровь, костный мозг, желудочно-кишечный тракт, селезенку. Мантийноклеточной лимфоме свойственны плохой прогноз и высокая частота рецидивов. Заболеванию зачастую сопутствуют осложнения, такие как синдром лизиса опухоли и реактивация вирусных инфекций.
Первоначальное лечение мантийноклеточной лимфомы вариабельно: некоторые клиницисты предпочитают интенсивную химиотерапию с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, другие выступают за комбинированные химиотерапевтические режимы, подключающие иммунотерапию и лекарственные средства, применяемые при агрессивных подтипах неходжкинских лимфом. Почти все пациенты сталкиваются с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием ввиду быстрого развития резистентности к химиопрепаратам.
Среди одобренных и/или применяемых в клинической практике препаратов, не относящихся к химиотерапевтическим агентам и используемых для лечения уже проходившей терапию мантийноклеточной лимфомы: «Имбрувика» (Imbruvica, ибрутиниб), «Калквенс» (Calquence, акалабрутиниб) и «Брукинса» (Brukinsa, занубрутиниб) — ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK), иммуномодулятор «Ревлимид» (Revlimid, леналидомид), ингибитор активности 26S-протеасомы «Велкейд» (Velcade, бортезомиб), моноклональное антитело против B-клеточного CD20-антигена «Ритуксан»/«Мабтера» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), ингибитор mTOR-киназы «Торизел» (Toricel, темсиролимус). В целом пациентам рекомендовано принимать участие в клинических испытаниях экспериментальной терапии рецидивирующей и/или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы.
Если говорить об эффективности лечения, BTK-ингибиторы серьезно улучшили исходы при рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфоме. [1] [2] Однако если после завершения курса этого класса препаратов заболевание прогрессирует, прогноз становится очень плохим: последующая резервная терапия обеспечивает ответ на лечение у 25–42% пациентов и медиану общей выживаемости в пределах 6–10 месяцев. [3] [4] [5] [6] И хотя аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может оказаться выходом, летальность, не связанная с рецидивом, всё равно остается высокой: даже при использовании кондиционирующей терапии со сниженной интенсивностью умирает 10–24% пациентов. [7]
«Текартус» против мантийноклеточной лимфомы: терапевтическая эффективность
Клиническое испытание ZUMA-2 (NCT02601313) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) оценило эффективность терапии рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы у взрослых пациентов, уже прошедших не более пяти линий терапии, которая в обязательном порядке включала назначение химиопрепаратов (антрациклиновых или бендамустина), анти-CD20-антитела (ритуксимаб), BTK-ингибитора (ибрутиниб или акалабрутиниб). Заболевание испытуемых должно было характеризоваться прогрессированием после последнего курса лечения или быть к нему рефрактерным.
Из 74 пациентов, набранных в исследование, «Текартус» был произведен для 71 человека и назначен 68 больным. Анализ эффективности лечения был осуществлен для 60 участников.
Основные характеристики испытуемых:
- медиана возраста 65 лет (38–79), 85% мужчин;
- у 83% заболевание на IV стадии;
- медианное число предшествующих линий терапии 3 (2–5), хотя большинство (81%) прошли как минимум 3 линии терапии;
- 43% пациентов рецидивировали после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или были рефрактерны к ней;
- 35% больных рецидивировали после последней линии терапии и 60% были рефрактерны к таковой;
- 37% пациентам пришлось придерживаться так называемой переходной терапии (например, BTK-ингибитором) до готовности производимого «Текартуса», и из них у 92% человек заболевание ухудшилось по отношению к исходному состоянию на момент включения в испытание.
По прошествии медианных 12,3 месяца (7,0–32,3) наблюдений к первичной конечной точке, заявленной частотой общего ответа (ORR) вышли почти все испытуемые 87% (95% ДИ: 75–94; n=52/60), причем 62% (95% ДИ: 48–74; n=37/60) засвидетельствовали полный ответ (CR).
- Для пущего понимания эффективности «Текартуса»: при данном онкологическом показании и приблизительно таких же пройденных линиях терапии ORR не превышает 20–25%.
Ответ на лечение был стремительным: медиана времени до первоначального ответа составила 1,0 месяца (0,8–3,1), а медиана времени до полного ответа — 3,0 месяца (1,0–9,3). Среди 42 пациентов, у которых вначале был частичный ответ (PR) или стабилизация заболевания (SD), у 24 человек (57%) впоследствии через медианных 2,2 месяца (1,8–8,3) был получен полный ответ.
Пропорции ответивших на лечение пациентов в целом равномерно распределились между подгруппами, в том числе с характеристиками высокорискового заболевания, которому свойственны, к примеру, мутация антионкогена TP53 или высокий индекс пролиферации Ki-67. Другими словами, «Текартус» помог и больным с плохими прогнозами.
Медиана длительности ответа (DoR) не зафиксирована. Если говорить о пациентах, наблюдение за которыми осуществлялось 2 года и дольше, то 43% (n=12/28) продолжали оставаться в статусе ремиссии.
Медианы общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS) пока не установлены. Их оценочные вероятности на протяжении 12 месяцев составили 83% и 61%.
Подводя итоги, «Текартусу» по силам вывести к полной ремиссии даже безнадежно больных с мантийноклеточной лимфомой, причем ответ на лечение со временем улучшается, оставаясь весьма продолжительным.
«Текартус» против мантийноклеточной лимфомы: безопасность
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Текартус» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках синдрома выброса цитокинов и неврологической токсичности. Следует понимать, что на данном этапе развития CAR-T-технологии все существующие лекарственные средства на ее основе связаны с этими серьезными и зачастую жизнеугрожающими побочными реакциями.
Так, с цитокиновым штормом столкнулся 91% (n=75/82) испытуемых в ZUMA-2, получивших «Текартус», при этом у 18% он приобрел тяжелую форму. Медиана времени до развития синдрома выброса цитокинов после введения препарата составила 3 дня (1–13) с медианой его продолжительности в 10 дней (1–50).
Неврологические события отмечены у 81% испытуемых, и у 37% они протекали в тяжелой или жизнеугрожающей форме. Среди отрицательных реакций нейротоксичности «Текартуса»: энцефалопатия (у 51% пациентов), тремор (38%), головная боль (35%), афазия (23%), делирий (16%).
«Текартус»: механизм действия брексукабтагена аутолейсела
Брексукабтаген аутолейсел (brexucabtagene autoleucel, KTE-X19) представляет собой терапевтический препарат на базе технологии CAR-T, который производится из аутологичных (собственных) T-клеток пациента на индивидуальной основе.
Аутологичные T-клетки пациента, извлеченные лейкаферезом, ex vivo вначале активируются (путем использования антител против CD3 и CD28 и интерлейкина 2 [IL-2]), а затем генетически модифицируются с тем, чтобы нацелить их на B-лимфоцитарный антиген CD19 — корецептор, расположенный на поверхности B-лимфоцитов и экспрессируемый равно как злокачественными, так и нормальными B-клетками. Наконец, T-клеточная культура размножается, чтобы достичь нужной терапевтической дозы, и внутривенно вводится пациенту.
Генетическая модификация аутологичных T-клеток осуществляется их трансдукцией неспособным к репликации гаммаретровирусным вектором, кодирующим трансген химерного антигенного рецептора (CAR). Конструкция последнего, построенная вокруг одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) легкой и тяжелой цепей мышиного антитела FMC63 против CD19, включает CD28, который одновременно выступает шарнирным участком, трансмембранным доменом и костимулирующим доменом, и CD3-зета (зета-цепь комплекса T-клеточного рецептора [TCR]/CD3), который является активирующим доменом. После связывания scFv с CD19 на B-клетках костимулирующий и активирующий домены индуцируют сигнальные каскады, приводящие к активации и пролиферации T-клеток, приобретению ими эффекторных функций и секреции воспалительных цитокинов и хемокинов. В частности, CD3-зета регулирует сборку и экспрессию на клеточной поверхности TCR-комплексов, а CD28 необходим для пролиферации T-клеток CD4+, выработки IL-2, развития T-хелперов 2-го типа (Th2). Всё это способствует уничтожению CD19-экспрессирующих злокачественных B-клеток.
Структурно брексукабтаген аутолейсел не отличается от «Ескарта» (Yescarta, аксикабтаген силолейсел) — анти-CD19 CAR-T-клеточной терапии «Гилеад», применяемой в лечении рецидивирующих или рефрактерных B-крупноклеточной лимфомы либо фолликулярной лимфомы. Однако «Текартус» производится по несколько иному технологическому процессу, предусматривающему отбор специфических T-клеток и их обогащение так, чтобы активность готового препарата проявлялась против определенных B-клеточных злокачественных новообразований.
В целом конструкция «Текартус» сходна с таковой у других анти-CD19 CAR-T-препаратов, таких как «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейсел) и «Брейанзи» (Breyanzi, лизокабтаген маралейсел). Так, используется scFv FMC63, а активирующим доменом выступает CD3-зета.
«Кимрайа», разработанный «Новартис» (Novartis) и используемый в терапии рецидивирующих или рефрактерных В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ALL) из клеток-предшественников или B-крупноклеточной лимфомы, обращается к CD8-альфа в качестве шарнира и трансмембранного домена и костимулирующему домену 4-1BB (CD137).
«Брейанзи», продвигаемый «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и одобренный для терапии рецидивирующей или рефрактерной B-крупноклеточной лимфомы, подключает иммуноглобулин G4 (IgG4) как шарнир, трансмембранный домен CD28 и костимулирующий домен 4-1BB.
