Главное

Терапия при помощи T-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T), направленная против В-лимфоцитарного антигена CD19 продемонстрировала высокую эффективность лечения B-клеточных злокачественных опухолей.

Одобрены соответствующие CAR-T-препараты, более чем успешно применяемые в лечении таких гематоонкологических заболеваний, как B-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, мантийноклеточная лимфома, B-клеточный острый лимфобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников B-лимфоцитов:

  • «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейцел);
  • «Ескарта» (Yescarta, аксикабтаген цилолейцел);
  • «Текартус» (Tecartus, брексукабтаген аутолейцел);
  • «Бреянзи» (Breyanzi, лисокабтаген маралейцел).

С учетом того, что CAR-T-клетки против CD19 также нацелены на аутореактивные B-клетки, виновные в развитии аутоиммунных заболеваний, была осуществлена проверка гипотезы о возможности CAR-T-лечения таких патологий, как системная красная волчанка, идиопатический воспалительный миозит, системный склероз. И всё получилось наилучшим образом.

Установлено, что однократное вливание аутологичных CAR-T-клеток против CD19 обеспечило стойкую безлекарственную ремиссию указанных аутоантителозависимых аутоиммунных заболеваний, а само лечение характеризовалось очень хорошей переносимостью.

Высказано предположение о возможности полного излечения, хотя для окончательного подтверждения требуются более длительные наблюдения. Беспрецедентная ремиссия примечательна тем, что пул B-клеток со временем полностью восстановился, то есть фактически «перезагрузившиеся» защитные иммунные функции организма не пострадали.

CAR-T-терапия против аутоиммунных заболеваний: впечатляющие успехи
Quell Therapeutics: T-клеточная терапия против аутоиммунных заболеваний

Регуляторные T-клетки для лечения сахарного диабета, болезни Крона, язвенного колита.

 

Подробности

В клиническое исследование были включены пациенты (n=15) с рефрактерными к лечению аутоиммунными заболеваниями: системной красной волчанкой (n=8), идиопатическим воспалительным миозитом (n=3), системным склерозом (n=4).

Испытуемые характеризовались признаками активного органного поражения, безуспешностью многочисленных иммуномодулирующих терапевтических подходов, серьезным или жизнеугрожающим течением болезни.

После прохождения процедуры лимфодеплеции флударабином и циклофосфамидом все участники получили однократное вливание аутологичных CAR-T-клеток MB-CART19.1 в дозе 1✕106 клеток/кг.

Медиана продолжительности заболевания до экспериментального CAR-T-лечения составила 3 года (1–20). Все пациенты потерпели неудачу в среднем после 5 (2–14) предшествовавших терапевтических курсов. Медиана наблюдения после начала исследования — 12 месяцев (2–28).

После вливания CAR-T-клеток их популяция быстро увеличивалась — вплоть до 8,6±0,8 дня. Параллельно было отмечено быстрое истощение пула B-клеток CD19+ — в среднем через 5,9±2,2 дня. У 80% пациентов (n=12/15) восстановление B-клеточного пула состоялось на 111±50 день. У оставшихся 3 испытуемых, за которыми наблюдали соответствующих 77, 51 и 16 дней, сохранялась B-клеточная апластичность.

Все 100% пациентов (n=8/8) с системной красной волчанкой через 3 месяца достигли статуса полной ремиссии, продолжая поддерживать индекс активности системной красной волчанки (SLEDAI) на уровне 0.

Период наблюдения сроком 14–24 месяца установил, что у 63% пациентов (n=5/8) с системной красной волчанкой ремиссия сохранялась, причем несмотря на восстановление пула B-клеток. Общее количество B-клеток постепенно увеличивалось, на 12-м месяце дойдя до медианных 230 клеток/мл (183–886). Сами B-клетки характеризовались в основном наивным фенотипом. Рано истощившиеся B-клетки памяти CD19+ CD27+ вернулись к своему нормальному количеству на 12-м месяце, что свидетельствует о созревании новых B-клеток, после прохождения лечения CAR-T.

Уровень фактора C3 комплемента оставался в норме, протеинурия отсутствовала или была на очень низком уровне, сероконверсия аутоантител сохранялась. IgG-ответы на стандартные вакцины были стабильными до 24-го месяца и усиливались при повторной вакцинации.

У всех 100% пациентов (n=3/3) с идиопатическим воспалительным миозитом по прошествии 3 месяцев наступило значительное улучшение и нормализация креатинкиназы; положительные исходы сохраняются.

75% пациентов (n=3/4) с системным склерозом, за которыми наблюдали свыше 3 месяцев, продемонстрировали снижение индекса активности заболевания по критериям Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR AI) на −4,3 пункта (−4,3 — −3,6).

Все 15 пациентов, включенные в исследование, полностью прекратили прием иммуносупрессивных лекарственных препаратов.

Экспериментальная CAR-T-терапия характеризовалась весьма благоприятным профилем безопасности. Так, синдромом высвобождения цитокинов, типичный для подобного рода лечения, проявился с 0-й тяжестью у 4 пациентов, в легкой форме — у 10, в умеренной — у 1 человека. К тоцилизумабу пришлось обратиться 40% испытуемых (n=6/15).

1 пациент столкнулся с легкой формой синдрома нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), который проявился головокружением через 2 недели после вливания CAR-T-клеток.

Длительной (свыше 28 дней) супрессии костного мозга отмечено не было.

 

Экспертные комментарии

Основной проблемой, связанной с безопасностью противораковой CAR-T-терапии, является воспалительная реакция, неразрывно связанная с большим количеством уничтоженных клеток. При онкологических заболеваниях, когда массовая гибель клеток носит шквальной характер, может развиться синдром выброса цитокинов в тяжелой или жизнеугрожающей форме, проявляющийся высокой температурой, нарушением дыхательных функций, отказом основных органов.

В ходе CAR-T-лечения аутоиммунных заболеваний случаи синдрома выброса цитокинов в основном шли с легкой степенью тяжести, и с ними удалось справиться в обычном порядке. Легкая форма этого нежелательного явления объясняется, вероятно, тем, что количество уничтожаемых B-клеток-мишеней существенно меньше, чем при онкопатологиях. Кроме того, можно снизить то количество вливаемых терапевтических CAR-T-клеток, тем самым ограничив их потенциальную токсичность.

При лейкозах раннее повторное появление нормальных B-клеток коррелирует с рецидивом заболевания. Однако в нашем случае подобного не наблюдалось: восстановление B-клеточного пула не сопровождалось рецидивом. Опять же, созревание новых B-клеток убедительно свидетельствует о том, что функциональные CAR-T-клетки в организме не сохраняются.

Есть мнение, что разрешение симптомов заболевания, сопровождающееся лишь острой аплазией B-клеток, является результатом «глубокой перезагрузки»: репертуар B-клеточных рецепторов, согласно иммунному фенотипированию, значительно изменился в сравнении с тем, каким он был до CAR-T-терапии. Напротив, лечение гематоонкологических заболеваний препаратами на базе клеток CAR-T приводит к тому, что последние циркулируют в организме долгие годы, что отражается длительной B-клеточной аплазией [1]. Подобные кардинальные отличия в персистировании связаны, возможно, с различными клеточными нишами для CAR-T-клеток памяти [2]: при онкопатологиях они аккумулируются в костном мозге, при аутоиммунных заболеваниях — во вторичных лимфоидных органах.

Интересен вопрос с лимфодеплецией. Перед вливанием CAR-T-клеток пациенты получали флударабин и циклофосфамид по той же схеме, что и онкологические больные. Лимфодеплеция, как известно, улучшает приживление и пролиферацию CAR-T-клеток. Однако она и сама по себе могла опосредовать благоприятное воздействие на течение той же системной красной волчанки: согласно ряду исследований, высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток способны положительно повлиять на течение этой болезни [3].

Без оглядки на весьма впечатляющие результаты, необходимы более убедительные и достоверные клинические данные, подкрепленные масштабными клиническими испытаниями с куда более продолжительным наблюдением. Кроме того, какие-то моменты с безопасностью, не исключено, могли быть упущены.

Как бы то ни было, нынешний обнадеживающий клинический ответ — наряду с рядом доклинических исследований в области других аутоиммунных состояний, инфекций, кардиометаболических расстройств, фиброза, старения [4] [5] [6] — открывает перспективы для применения CAR-T-терапии против широкого спектра заболеваний за пределами онкологических. Если при раке уничтожению подлежат почти все неопластические клетки, то при иных заболеваниях речь идет лишь о подмножестве патологических клеток. Вдобавок опухолевое микроокружение зачастую создает серьезное препятствие для CAR-T-терапии, тогда как при других болезнях клетки-мишени не локализованы в подобной недоступной и негостеприимной среде.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».