Главное
«Велирег» (Welireg, белзутифан) расширил спектр показаний, добавив лечение взрослых пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, ранее прошедшей терапию блокатором PD-(L)1 и тирозинкиназным VEGF-ингибитором.
Соответствующее одобрение получено со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине декабря 2023 года.
Белзутифан (belzutifan), разработанный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), дебютировал в середине августа 2021 года: для лечения взрослых пациентов с болезнь Гиппеля —Линдау, которым необходима терапия сопутствующей почечно-клеточной карциномы, гемангиобластом центральной нервной системы или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, не требующих немедленного хирургического вмешательства.
«Велирег»: новое лечение опухолей при болезни Гиппеля —Линдау
Белзутифан для лечения почечно-клеточной карциномы, гемангиобластом центральной нервной системы, нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.
«Велирег»: механизм действия белзутифана при почечно-клеточной карциноме
В настоящее время не выработан стандарт (который исходил бы из результатов строго контролируемых клинических испытаний фазы III) лечения распространенной светлоклеточной почечно-клеточной карциномы (самого распространенного типа рака почки), которая прогрессировала после применения блокаторов PD-(L)1 [1] [2] [3]. Последующее назначение VEGF-таргетной терапии себя не особо оправдывает: несмотря на первоначальный ответ, неизменно развивается резистентность [4].
В более чем 90% случаев светлоклеточной почечно-клеточной карциномы отмечается инактивация онкосупрессора фон Гиппеля — Линдау (VHL) как компонента убиквитин-протеасомной системы, результирующая стабилизацией и накоплением альфа-субъединицы фактора, индуцируемого гипоксией 2 (HIF-2α), который, транслоцируясь в ядро и гетеродимеризируясь с бета-субъединицей фактора, индуцируемого гипоксией 1 (HIF-1β), активирует транскрипцию генов, связанных с опухолевым прогрессированием (ангиогенез, клеточная пролиферация, опухолевый рост): VEGFA, CCND1, CXCR4, TGFA [4] [5].
Активация HIF-2α также стимулирует иммуносупрессивные механизмы опухолевой микросреды путем поляризации компонентов врожденной иммунной системы из миелоидных клеток-предшественников — до проонкогенного фенотипа
Белзутифан (belzutifan, MK-6482, PT-2977) — пероральный низкомолекулярный ингибитор HIF-2α, который связывает последний, тем самым блокируя его взаимодействие с HIF-1β. Это отражается снижением транскрипции и экспрессии генов-мишеней HIF-2α. In vivo белзутифан продемонстрировал противоопухолевую активность в мышиных ксенотрансплантатах почечно-клеточной карциномы [4].
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) получила белзутифан в ходе приобретения «Пелотон терапьютикс» (Peloton Therapeutics) в мае 2019 года, за которую авансом было заплачено 1,05 млрд долларов с обещанием еще 1,15 млрд долларов по мере достижения регуляторных и коммерческих этапов развития экспериментальных лекарственных программ.
«Велирег»: эффективность и безопасность белзутифана против почечно-клеточной карциномы
Эффективность и безопасность белзутифана были проверены в клиническом исследовании LITESPARK-005 (NCT04195750) фазы III (рандомизированном, открытом, с активным препаратом сравнения, многоцентровом, международном), которое пригласило взрослых пациентов (n=746) с неоперабельной местнораспространенной или метастатической светлоклеточной почечно-клеточной карциномой, прогрессировавшей после назначения блокатора PD-1 или PD-L1 и тирозинкиназного VEGF-ингибитора, применявшихся последовательно или в комбинации.
Среди основных требований к участию: предшествовавшее прохождение до 3 линий терапии.
Среди основных характеристик испытуемых: медиана возраста 63 года (22–90), 42% в возрасте 65 лет и старше, 78% мужчин; 13% ранее прошли 1 линию терапии, 43% — 2 линии, 43% — 3 линии; 49% получили 2–3 курса анти-VEGF-терапии; стратификация по категория риска, согласно классификации Международного консорциума по лечению метастатического рака почки (IMDC), — у 22% риск благоприятный, 66% промежуточный, 12% плохой; у 65% метастазирование в легких, 59% лимфоузлах, 49% костях.
Пациентам назначали 120 мг белзутифана или 10 мг эверолимуса — перорально ежедневно до момента прогрессирования заболевания или смерти.
Группа белзутифана вышла к медиане выживаемости без прогрессирования (PFS) на уровне 5,6 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 3,9–7,0) — против 5,6 месяца в группе эверолимуса: снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на относительных 25% — отношение риска (hazard ratio, HR) 0,75 (0,63–0,90; p=0,0008).
Частота общего ответа (ORR) составила 22% (18–27), включая 3% полных ответов (CR) и 19% частичных ответов (PR), — против ORR 4% (2–6) [p<0,0001], в том CR 0% и PR 4%.
Среди ответивших на лечение белзутифаном пациентов длительность ответа (DoR) на протяжении 12 месяцев и дольше зарегистрирована для 30%.
Данные по общей выживаемости (OS) еще не созрели. Впрочем, не отмечено тенденции к ухудшению этого показателя. На момент анализа скончались 59% испытуемых.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Велирег» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках эмбриофетальной токсичности, и потому его нельзя назначать беременным. Во время курса лечения следует придерживаться негормональной контрацепции; некоторые гормональные контрацептивы на фоне белзутифана теряют свою эффективность.
С серьезными нежелательными явлениями (НЯ) столкнулись 38% пациентов, принимавших белзутифан, и среди таковых: гипоксия (у 7% испытуемых), анемия (5%), пневмония (3,5%), кровотечения (3%), плевральный выпот (2,2%). Смертельные НЯ случились у 3,2% человек: сепсис (0,5%) и кровотечения (0,5%).
6% пациентов пришлось полностью прекратить лечение белзутифаном по причине НЯ: из-за гипоксии (1,1%), анемии (0,5%), кровотечений (0,5%).
Временно прекратить прием белзутифан были вынуждены 39% больных ввиду НЯ: из-за анемии (8%), гипоксии (5%), COVID-19 (4,3%), усталости (3,2%), кровотечений (2,2%).
Среди наиболее распространенных (≥ 25%) НЯ в группе белзутифана: снижение гемоглобина, усталость, мышечно-скелетная боль, увеличение креатинина, снижение лимфоцитов, рост АЛТ, снижение натрия, увеличение калия, рост АСТ.
Белзутифан: что дальше
«Мерк и Ко» (Merck & Co.) проводит белзутифан через ряд клинических исследований фазы III:
- LITESPARK-012 (NCT04736706): прежде нелеченная распространенная светлоклеточная почечно-клеточной карцинома — белзутифан с пембролизумабом и мультитирозинкиназным ингибитором «Ленвимой» (Lenvima, ленватиниб) против пембролизумаба с ленватинибом.
- LITESPARK-011 (NCT04586231): распространенная светлоклеточная почечно-клеточной карцинома, прошедшая не более 2 линий терапии, — белзутифан с ленватинибом против мультитирозинкиназного ингибитора «Кабометикса» (Cabometyx, кабозантиниб).
- LITESPARK-022 (NCT05239728): светлоклеточная почечно-клеточной карцинома, прошедшая нефрэктомию, — белзутифан с PD-1-блокатором «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) против только пембролизумаба.
Осуществляется также клиническое исследование LITESPARK-024 (NCT05468697) фазы II: белзутифан с «Ибрансом» (Ibrance, палбоциклиб), ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6), для лечения распространенной светлоклеточной почечно-клеточной карциномы, прогрессировавшей после как минимум 2 линий терапии, включавшей блокатор PD-(L)1 и ингибитор VEGF.
