Коротко
- «Амджен» (Amgen) и бельгийская «ЮСиБи» (UCB) получили маркетинговое разрешение на «Ивенити» (Evenity, ромосозумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии остеопороза среди пациентов с высоким риском переломов. Регуляторное одобрение выдано в Японии: разработку и маркетинг препарата здесь осуществляет «Амджен Астеллас байофарма» (Amgen Astellas BioPharma), совместное предприятие «Амджен» и японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) еще должны принять соответствующие решения, хотя волноваться не следует: всё складывается благоприятно.
- После 50 лет каждая третья женщина и каждый пятый мужчина сталкиваются с переломами костей из-за остеопороза. С учетом стареющего населения планеты риски таковых растут. Между тем должного профилактического ведения остеопоротических переломов не осуществляется. Это же справедливо и в отношении лечения уже случившихся переломов. Оценочно, четыре из пяти пациентов остаются недиагностированными и нелеченными после перелома по причине остеопороза, что ведет к увеличению риска инвалидизации. Более того, если женщина уже столкнулась с остеопоротическим переломом, риск последующего в течение года увеличивается в пять раз.
- «Ивенити» — лекарственный препарат с совершенно новым механизмом действия, способствующий образованию костной ткани и уменьшающий ее резорбцию, что отражается увеличением минеральной плотности костей и снижением риска их переломов.
Подробности
Под остеопорозом понимают хронически прогрессирующие процессы уменьшения костной массы, микроархитектурных нарушений костной ткани и ослабления скелета. Итогом становится снижение прочности костей и рост риска их переломов. С остеопорозом сталкиваются 20–40% постменопаузальных женщин и 6–8% мужчин старше 50 лет. Причиной является естественный процесс старения либо недостаточность питания, метаболические патологии или побочные эффекты лекарственных препаратов. Что важно, остеопороз не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями — до момента переломов. Таковые чаще всего случаются в позвоночнике, причем две трети пациентов не испытывают симптомов. Остеопоротические переломы также затрагивают шейку бедренной кости, ребра, лучевые кости.
Профилактика остеопороза предполагает сбалансированную диету с адекватным приемом кальция и витамина D, физические упражнения, отказ от курения и чрезмерного потребления алкоголя. Предотвращению остеопоротических переломов у высокорисковых лиц способствуют (за счет увеличения минеральной плотности костей):
- бифосфонаты, такие как алендронат (alendronate), ризедронат (risedronate), этидронат (etidronate), золедроновая кислота (zoledronic acid);
- витамин K;
- эстроген (с прогестином) и избирательные модуляторы эстрогенового рецептора — «Эвиста» (Evista, ралоксифен), «Фаблин» (Fablyn, лазофоксифен), «Ливиал» (Livial, тиболон) — хотя они и увеличивают риски серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая венозную тромбоэмболию и инсульт;
- недостаточно надежных доказательств в отношении: изофлавонов, тестостерона, дегидроэпиандростерона (DHEA), тиазидных диуретиков, ранелата стронция, кальцитонина;
- среди прочих эффективных, но дорогостоящих вариантов:
- «Фортео»/«Форстео» (Forteo/Forsteo, терипарадит) — рекомбинантный паратиреоидный гормон;
- «Тимлос» (Tymlos, абалопаратид) — аналог пептида, родственного паратиреоидному гормону [PTHrP(1-34)];
- «Пролиа» (Prolia, деносумаб) — полностью человеческое моноклональное антитело, связывающее лиганд активатора рецептора ядерного фактора ϰВ (RANKL), который критически важен для образования, функционирования и выживания отвечающих за костную резорбцию остеокластов.
Несмотря на явно приличный спектр фармакотерапевтических вариантов профилактики остеопоротических переломов (за исключением мужского населения), по-прежнему есть потребность в препаратах с иными механизмами действия. И таковым стал ромосозумаб (romosozumab) — полностью человеческое моноклональное антитело, способствующее образованию костной ткани. Лекарственное соединение ингибирует активность склеростина (sclerostin), ускоряя процессы равно как формирования костной ткани, так и уменьшения костной резорбции (снижение минеральной плотности).
Склеростин является ингибитором канонического (с вовлечением бета-катенина) сигнального пути Wnt, играющего важную роль в развитии скелета, поддержании его гомеостаза у взрослых и ремоделировании костной ткани. Ромосозумаб, блокируя склеростин, не дает ему связаться с корецепторами LRP5 и LRP6 и тем самым проявить свою активность, угнетающую Wnt. Последний, оставаясь в рабочем состоянии, связывается с LRP5 и LRP6 и специфичным рецептором семейства Frizzled, определяет ингибирование комплекса разрушения бета-катенина, который, накапливаясь в цитоплазме, перемещается в ядро и запускает транскрипцию Wnt-чувствительных генов, что результирует процессом образования костной ткани.
Программа клинической проверки «Ивенити» включала 19 испытаний, охвативших приблизительно 14 тыс. человек. Инъекционный ромосозумаб, назначаемый подкожно, доказал эффективность и безопасность, пройдя ряд клинических исследований фазы III (рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых или с активной группой сравнения, многоцентровых, международных):
- FRAME (NCT01575834): ромосозумаб проверялся в задаче снижения риска новых переломов позвоночника среди 7180 постменопаузальных женщин с остеопорозом. Участники получали 210 мг ромосозумаба или плацебо один раз в месяц на протяжении 12 месяцев, затем 60 мг деносумаба каждые шесть месяцев на протяжении 24 месяцев.
- По истечении 12 месяцев новые переломы позвоночника зафиксированы среди 0,5% пациентов в группе ромосозумаба против 1,8% в группе плацебо — 73-процентное снижение риска (p<0,001). После 24 месяцев экспериментального лечения уменьшение риска составило 75% (p<0,001).
- ARCH (NCT01631214): ромосозумаб тестировался в целях уменьшения вероятности клинических переломов (непозвоночные и симптоматические переломы позвоночника) и новых переломов позвоночника среди 4093 постменопаузальных женщин с остеопорозом с высоким риском переломов ввиду таковых в анамнезе. Испытуемым назначали 210 мг ромосозумаба один раз в месяц на протяжении 12 месяцев, затем 70 мг алендроната один раз в неделю в течении минимум 12 месяцев. Сравнение проводилось с применением только алендроната.
- После курса терапии новые переломы позвоночника отмечены у 4,0% испытуемых в группе ромосозумаба против 6,1% в контрольной группе — 37-процентное снижение риска (p=0,003). Уменьшение риска клинических переломов составило 28% (p<0,001).
- STRUCTURE (NCT01796301): ромосозумаб изучался по процентному изменению минеральной костной плотности тазобедренного сустава среди 436 постменопаузальных женщин с остеопорозом и имевшими место быть непозвоночными или позвоночными переломами, прежде проходивших терапию бифосфонатами. Пациентам назначали 210 мг ромосозумаба один раз в месяц или 20 мкг терипаратида один раз в день — в течение 12 месяцев
- Среднее изменение минеральной плотности в тазобедренном суставе получилось в пользу ромосозумаба: 2,6% против −0,6% (p<0,0001).
- BRIDGE (NCT02186171): ромосозумаб оценивался по процентному изменению минеральной костной плотности поясничного отдела позвоночника (а также тазобедренного сустава и шейки бедренной кости) среди 245 мужчин (55 лет и старше) с остеопорозом и остеопоротическими переломами (кроме бедренных) или переломами позвоночника в анамнезе. Ромосозумаб применялся один раз в месяц 12-месячным курсом. Сравнение осуществлялось с плацебо.
- Среднее изменение минеральной плотности в поясничном отделе, тазобедренном суставе и шейке бедренной кости оказалось в пользу ромосозумаба: 12,1% против 1,2%, 2,5% против −0,5% и 2,2% против −0,2% (p<0,001).
Основной проблемой «Ивенити» является побочный эффект, связанный с ростом риска неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений: очевидно, придется проводить постмаркетинговые исследования, чтобы оценить распространенность таковых.
С точки зрения коммерческого успеха ромосозумаб подкачал. Если ранее препарат ориентировался на всех постменопаузальных женщин, то затем — после отказа регулятора, истребовавшего включения в регистрационное досье дополнительных клинических данных, — пришлось резко сузить популяцию таковых, ограничиваясь только теми, кто находится в группе высокого риска. Прежде отраслевые эксперты предполагали, что продажи на пятый год после начала торговли «Ивенити» достигнут почти 700 млн долларов, сейчас прогнозы куда как скромнее — 160 млн долларов с гаком.
С другой стороны, тот же «Фортео»/«Форстео» идет с «чернорамочным» предупреждением относительно риска развития остеосаркомы, однако это не помешало ему заработать для «Илай Лилли» (Eli Lilly) 1,75 млрд долларов в 2017 году.
Несмотря на то что «Амджен» будет делиться с «ЮСиБи» доходами от продаж «Ивенити», запуск препарата для нее важен в связи с тем, что в США патентная защита «Пролиа», в 2018 году сгенерировавшего 2,29 млрд долларов, истекает в 2025 году.
