Главное
«Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для дополнительной поддерживающей терапии тяжелой астмы у взрослых и детей (12 лет и старше).
«Тезспире» не показан для снятия острого бронхоспазма или астматического статуса.
«Тезспире», предложенный «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине декабря 2021 года.
В середине сентября 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало «Тезспире» маркетинговое разрешение: препарат предназначен для дополнительного поддерживающего лечения взрослых и подростков (12 лет и старше) с тяжелой астмой, которая неадекватно контролируется высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и другим противоастматическим лекарственным средством для поддерживающей терапии.
В середине августа 2023 года Минздрав России зарегистрировал «Тезспире»: для дополнительной поддерживающей терапии пациентов (в возрасте 12 лет и старше) с тяжелой бронхиальной астмой.
«Тезспире», располагающий совершенно новым механизмом действия, доказал, что ему по силам снижать частоту обострений астмы, которая не поддается сдерживающей терапевтической комбинации из ингаляционных препаратов, биологических лекарственных средств и пероральных кортикостероидов. «Тезспире» смог существенно сократить число приступов астмы, и сделал это, что примечательно, вне зависимости от эозинофильного статуса заболевания, аллергического статуса и фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — биомаркеров, оцениваемых клиницистами в задаче выбора вариантов лечения астмы.
Согласно отраслевым оценкам, ежегодные продажи тезепелумаба превысят 750 млн долларов к 2026 году. Иные прогнозы настроены более оптимистично, полагая, что тезепелумаб без особых проблем выйдет к пиковым 1,6 млрд долларов реализации, а затем нарастит этот объем до 3 млрд долларов в год.
- В 2022 году «Тезспире» заработал 174 млн долларов.
«Мосмедпрепараты» подробно рассказывали о том, как именно работает тезепелумаб в материале «Тезепелумаб: новое лекарство от тяжелой бронхиальной астмы».
Тезепелумаб против бронхиальной астмы: подробности клинической проверки
Клиническое исследование NAVIGATOR (NCT03347279) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контолируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=1060) взрослого и подросткового возрастов (12–80 лет) с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой, проходящих терапию каким-либо одним базисным препаратом (вкупе с пероральным кортикостероидом [OCS] или без такового) на фоне средних или высоких доз ингаляционных кортикостероидов (ICS) [в эквиваленте ≥ 500 мкг флутиказона пропионата совокупно в день].
Среди обязательных критериев участия: утренний (до применения бронходилататора — альбутерола или сальбутамола) объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) < 80% от прогнозируемого нормального (< 90% у испытуемых в подростковом возрасте 12–17 лет); балл по опроснику оценки контроля над астмой (ACQ-6) ≥ 1,5; минимум 2 обострения астмы за прошедший год.
Исследование охватило приблизительно равные пропорции пациентов с высоким (≥ 300 кл/мкл) и низким (< 300 кл/мкл) количеством эозинофилов в крови.
Испытуемым, продолжавшим придерживаться стандартной противоастматической терапии, назначали подкожными инъекциями плацебо или тезепелумаб в дозе 210 мг один раз в месяц — на протяжении 48 недель.
Первичная конечная точка была установлена частотой обострений астмы в пересчете на год (AAER) в ходе 52-недельного периода терапии.
В группе тезепелумаба засвидетельствовано снижение AAER на 56% (95% ДИ: 47–63) относительно группы плацебо (p<0,001).
Если рассматривать результаты в зависимости от исходного количества эозинофилов — ≥ 300, < 300 и < 150 кл/мкл, назначение тезепелумаба привело к падению AAER на 70% (95% ДИ: 60–78; p<0,001), 41% (95% ДИ: 25–54; p<0,001) и 39% (95% ДИ: 12–58) соответственно.
Применение тезепелумаба отразилось существенным улучшением (p<0,001) относительно плацебо вторичных конечных точек, таких как легочная функция, степень контроля над астмой, связанное со здоровьем качество жизни: соответственно показателя FEV1, балла ACQ-6, балла по опроснику оценки качества жизни у больных бронхиальной астмой [AQLQ(S)+12].
Тезепелумаб на 79% снизил частоту таких обострений астмы, которые приводят к госпитализации или необходимости за обращением к неотложной медицинской помощи.
С негативными явлениями столкнулись 77,1% пациентов в группе тезепелумаба и 79,5% в группе плацебо. Среди самых распространенных побочных реакций: назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль. Профиль безопасности тезепелумаба не отметился случаями анафилактических реакций, пневмоний, инсультов или синдрома Гийена — Барре: таковые ранее фиксировались, в том числе в предшествовавшем клиническом испытании PATHWAY (NCT02054130) фазы IIb.
Тезепелумаб для лечения бронхиальной астмы: полные результаты главного клинического испытания
«АстраЗенека» и «Амджен» предоставили полные результаты 52-недельного клинического испытания NAVIGATOR.
В группе тезепелумаба частота обострений астмы в пересчете на год (AAER) составила 0,93 (95% ДИ: 0,80–1,07) — против 2,10 (95% ДИ: 1,84–2,39): отношение рисков (rate ratio, RR) 0,44 (95% ДИ: 0,37–0,53); p<0,001. Другими словами, терапия астмы при помощи тезепелумаба привела к снижению риска ее обострения на 56%. Экспериментальный препарат также явно отсрочил время до первого обострения.
Терапия тезепелумабом оказалась эффективной вне зависимости от биомаркеров астмы — эозинофильного статуса заболевания (числа эозинофилов в крови), уровня фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) или аллергического статуса. Хотя, впрочем, результативность лечения всё же была лучше при тяжелой эозинофилии или высоком уровне FeNO.
Так, при числе эозинофилов в крови менее чем 300 клеток/мкл AAER составила 1,02 (95% ДИ: 0,84–1,23) в группе тезепелумаба — против 1,73 (95% ДИ: 1,46–2,05) в группе плацебо: RR 0,59 (95% ДИ: 0,46–0,75); p<0,001. Если число эозинофилов превышало 300 клеток/мкл, AAER равнялась 0,79 (95% ДИ: 0,63–1,00) — против 2,66 (95% ДИ: 2,19–3,23): RR 0,30 (95% ДИ: 0,22–0,40).
По завершении клинического испытания объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) до применения бронходилататора увеличился на 0,23 л — против 0,09 л: разница 0,13 л (95% ДИ: 0,08–0,18); p<0,001. Терапевтический эффект здесь начал наблюдаться на 2-й неделе лечения, сохраняясь на всём протяжении исследования.
Изменения других вторичных точек следующие:
- балл по опроснику оценки контроля над астмой (ACQ-6): −1,55 — против −1.22, разница −0.33 (95% ДИ: −0,46 — −0,20), p<0,001;
- балл по опроснику оценки качества жизни у больных бронхиальной астмой [AQLQ(S)+12]: +1,49 — против +1,15, разница 0,34 (95% ДИ: 0,20–0,47), p<0,001;
- балл по дневнику симптомов астмы (ASD): −0,71 — против −0,59, разница −0,12 (95% ДИ: −0,19 — −0,04), p=0,002.
Частота таких обострений астмы, которые вынудили обратиться за неотложной помощь или привели к госпитализации, составила 0,06 (95% ДИ: 0,04–0,09) среди пациентов, получавших тезепелумаб, — против 0,28 (95% ДИ: 0,20–0,37) в контрольной группе: RR 0,21 (95% ДИ: 0,12–0,37).
Применение тезепелумаба привело к снижению числа эозинофилов и уровня FeNO, начиная со 2-й недели лечения. Общий уровень сывороточного иммуноглобулина E (IgE) постепенно снижался на протяжении 52-недельного периода терапии.
Тезепелумаб против бронхиальной астмы: важные моменты
70-процентное снижение частоты обострений астмы в пересчете на год, которое выдал тезепелумаб в ходе терапии эозинофильной астмы (≥ 300 кл/мкл), наделяет его сильными конкурентными позициями перед лицом уже существующих биологических препаратов.
Тот факт, что тезепелумаб оказал благотворное терапевтическое действие и на пациентов с астмой без эозинофильного профиля (< 150 кл/мкл), позволяет смело полагать, что препарат, если пройдет этап регуляторного одобрения, сможет применяться на широкой популяции больных.
К примеру, бестселлер «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб), — продвигаемое «Санофи» (Sanofi) и «Реджинерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) моноклональное антитело против интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13), — так и не смог превзойти плацебо в указанной подгруппе астматиков.
Очевидно, таргетирование против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), осуществляемое тезепелумабом, является более оптимальным, нежели нацеливание на отдельные цитокины, располагающиеся ниже по ходу воспалительных каскадов. Вот почему тезепелумаб оказался пригоден для лечения астмы вообще без привязки к какому-либо клиническому биомаркеру. Следует понимать, что нынешние противоастматические биологические лекарственные препараты обходят стороной неэозинофильную астму, хотя таких пациентов приблизительно половина от всех страдающих этим заболеванием:
- «Ксолар» (Xolair, омализумаб): мишенью выбран иммуноглобулин E (IgE) — препарат показан при тяжелой астме с аллергическим фенотипом;
- «Нукала» (Nucala, меполизумаб): интерлейкин 5 (IL-5) — тяжелая астма с эозинофильным фенотипом;
- «Синкейр»/«Синкейро» (Cinqair/Cinqaero, реслизумаб): IL-5 — тяжелая астма с эозинофильным фенотипом;
- «Фазенра» (Fasenra, бенрализумаб): альфа-субъединица рецептора интерлейкина 5 (IL-5Rα) — тяжелая астма с эозинофильным фенотипом;
- «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб): альфа-субъединица рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общая для интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13), — умеренно-тяжелая астма с эозинофильным фенотипом или зависимая от кортикостероидов.
Единственная претензия к тезепелумабу состоит в том, что у него не получилось снизить дозу ежедневно принимаемых пероральных кортикостероидов без того, чтобы не потерять контроль над астмой. Неудача клинического исследования SOURCE (NCT03406078) фазы III объясняется, возможно, его продолжительностью: уменьшение дозы осуществлялось на протяжении 36 недель, тогда как аналогичная проверка «Фазенры», «Дупиксента» и «Нукалы» продолжалась короче — 16–20 недель.
Следует понимать, что тезепелумаб всё же смог благоприятно повлиять на зависимость от кортикостероидов: в группе экспериментального препарата численно большая пропорция пациентов добилась минимум 90-процентного уменьшения дозы кортикостероидов — 54,1% больных против 46,1% в группе плацебо.
Дополнительные материалы
Tezepelumab: A Differentiated, First-In-Class Investigational Therapy for a Broad Population with Severe Uncontrolled Asthma. [PDF]
Efficacy and Safety of Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma: Results from the Phase 3 NAVIGATOR Study. [PDF]
