Главное
«Ксенпозайм» (Xenpozyme, олипудаза альфа) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых и детей с дефицитом кислой сфингомиелиназы без проявлений со стороны центральной нервной системы.
«Ксенпозайм», разработанный «Санофи» (Sanofi), стал первым специализированным лекарственным средством для ферментозаместительной терапии дефицита кислой сфингомиелиназы.
«Ксенпозайм» дебютировал в конце марта 2022 года в Японии. В конце июня 2022 года «Ксенпозайм» получил маркетинговое разрешение в Европе. В конце августа 2022 года «Ксенпозайм» был разрешен в США.
Оптовая стоимость приобретения одного флакона «Ксенпозайм» в США составляет 7142 доллара. Назначение препарата осуществляется с постепенным повышением дозы и исходя из веса пациента. Если отталкиваться от средней массы тела взрослых и детей в клинических испытаниях этого лекарства в 64 и 23 кг, первый год лечения дефицита кислой сфингомиелиназы «Ксенпозаймом» обойдется в соответствующих 1,557 млн долларов и 621 тыс. долларов. Последующие годовые курсы лечения встанут в 1,857 млн долларов и 743 тыс. долларов.
- Под оптовой стоимостью приобретения (WAC) понимают цену по прейскуранту (каталожную цену), которая не учитывает различные компенсации, скидки и дисконты и которую производитель выставляет оптовому покупателю, далее реализующему лекарство в конечном итоге через розницу. Пациенты с медицинской страховкой полную стоимость лечения не оплачивают.
Столь высокая цена «Ксенпозайма» обусловлена, во-первых, отсутствием какой-либо конкуренции в лечении дефицита кислой сфингомиелиназы, во-вторых, весьма ограниченным числом пригодных для лечения пациентов (в США их насчитывается менее 120 человек, совокупно в США, Европе и Японии — 2 тыс.).
Разработка «Ксенпозайма» заняла свыше двух десятилетий, начавшись в 2011 году, когда «Санофи» купила «Джензайм» (Genzyme) за 20,1 млрд долларов, а в декабре 2013 года приступила к клиническим испытаниям.
Что такое дефицит кислой сфингомиелиназы
Дефицит кислой сфингомиелиназы — прогрессирующее заболевание, относящееся к лизосомным болезням накопления, которое приводит к аккумулированию сфингомиелина и других липидов в тканях и органах-мишенях с последующим повреждением печени, селезенки, легких, костного мозга и лимфатических узлов, а также нейронов при тяжелом течении.
Дефицит кислой сфингомиелиназы, которая является генетической аутосомно-рецессивной патологией, вызывается мутациями в гене фосфодиэстеразы сфингомиелина 1 (SMPD1), приводящими к дефициту фермента лизосомальной кислой сфингомиелиназы (ASM), необходимой для расщепления сфингомиелина, который иначе неограниченно накапливается внутри клеток.
Дефицит кислой сфингомиелиназы — редкое заболевание с распространенностью 4–6 человек на миллион живорождений.
Существует три типа дефицита кислой сфингомиелиназы:
- Инфантильный нейровисцеральный тип дефицита кислой сфингомиелиназы (наиболее распространен среди ашкеназских евреев), также называемый болезнью Ниманна — Пика типа A: самый тяжелый тип, заболевание проявляется во младенчестве, быстро прогрессирует и обычно заканчивается летальным исходом до достижения трехлетнего возраста.
- Хронический нейровисцеральный тип дефицита кислой сфингомиелиназы, также называемый болезнью Ниманна — Пика типа A/B: заболевание манифестирует обычно в возрасте 2–7 лет, характеризуется более медленным прогрессированием неврологических симптомов с прогрессирующим поражением внутренних органов.
- Хронический висцеральный тип дефицита кислой сфингомиелиназы, также называемый болезнью Ниманна — Пика типа B: заболевание начинается в разные возрастные периоды (от младенческого до взрослого), сопровождается медленным прогрессирующим мультисистемным поражением без нейродегенерации, пациенты могут иметь нормальную продолжительность жизни или преждевременно умереть из осложнений.
Висцеральные проявления всех типов дефицита кислой сфингомиелиназы включают интерстициальную болезнь легких со снижением диффузионной способности легких, гепатоспленомегалию, прогрессирующее заболевание печени с циррозом и фиброзом, дислипидемию, остеопению, тромбоцитопению.
Осложнения дефицита кислой сфингомиелиназы включают мультисистемные заболевания, такие как легочная и сердечная недостаточность, нейродегенерация.
Прогноз при инфантильном нейровисцеральном типе дефицита кислой сфингомиелиназы очень плохой (смерть до достижения трехлетнего возраста по причине легочной недостаточности, вторичной к легочной инфекции), при других типах — различный, обусловленный повышенным риском печеночной недостаточности, респираторных заболеваний (интерстициальная болезнь легких), кровотечений, заболеваний сердца.
Лечение дефицита кислой сфингомиелиназы ограничено исключительно симптоматической поддерживающей терапией.
«Ксенпозайм»: механизм действия олипудазы альфа
Олипудаза альфа (olipudase alfa) представляет собой рекомбинантную версию человеческой кислой сфингомиелиназы (ASM). Олипудаза альфа, будучи ферментозаместительной терапией, обеспечивает экзогенный источник ASM, необходимый при его недостаточности.
Поскольку олипудаза альфа не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), она не может применяться в лечении дефицита кислой сфингомиелиназы с проявлениями в центральной нервной системе.
Назначение олипудазы альфа при дефиците кислой сфингомиелиназы способствует устранению избытков сфингомиелина из тканей и органов, тем самым обращая вспять мультисистемные клинические проявления заболевания. Улучшение функции легких и печени приводит к снижению бремени болезни и потенциально продлевает выживаемость пациентов.
«Ксенпозайм»: эффективность и безопасность олипудазы альфа для лечения дефицита кислой сфингомиелиназы
Эффективность и безопасность олипудазы альфа были оценены в трех клинических испытаниях ASCEND (NCT02004691) фазы II/III, ASCEND-Peds (NCT02292654) фазы I/II и NCT02004704 фазы II — соответственно среди взрослых пациентов (n=31), в педиатрической популяции (n=8) и в долгосрочных целях среди детей.
Лечение дефицита кислой сфингомиелиназы осуществлялось внутривенными вливаниями олипудазы альфа каждые 2 недели.
Лечение взрослых пациентов с дефицитом кислой сфингомиелиназы, на протяжении 52 недель получавших олипудазу альфа или плацебо, привело к следующим исходам:
- Диффузионная способность лёгких по монооксиду углерода в процентах от расчетной в группе «Ксенпозайма» выросла на усредненных 24% — против роста на 3% в группе плацебо (p=0,0004).
- Диффузионная способность лёгких по монооксиду углерода (DLCO), также известная как фактор переноса монооксида углерода (TLCO), является одним из наиболее ценных клинических тестов функции легких, который оценивает способность легких переносить газ из вдыхаемого воздуха к эритроцитам в легочных капиллярах.
- Объем селезенки уменьшился на усредненных 39% — против увеличения на 0,5% (p<0,0001).
- Объем печени уменьшился на усредненных 27% — против уменьшения на 2% (p<0,0001).
- Количество тромбоцитов выросло на усредненных 18% — против роста на 3% (p=0.0185).
- Отмечены статистически значимые изменения других важных метаболических показателей, включая уровни АСТ, АЛТ, общего билирубина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП), триглицеридов, хитотриозидазы, лизосфингомиелина.
Лечение детей с дефицитом кислой сфингомиелиназы, которым на протяжении 52 недель назначали олипудазу альфа, отразилось следующими результатами:
- DLCO: +46%;
- объем селезенки: −47%;
- объем печени: −38%;
- количество тромбоцитов: +38%.
Длительное применение «Ксенпозайма» подтвердило состоятельность хронического использования олипудазы альфа в качестве ферментозаместительной терапии дефицита кислой сфингомиелиназы. Так, назначение «Ксенпозайма» на протяжении 6,5 лет взрослым пациентам (n=5) и в течение 2 лет педиатрическим пациентам (n=9) обеспечило следующую эффективность:
- DLCO: +55% (у взрослых) и +47% (у детей);
- объем селезенки: −60% и −61%;
- объем печени: −44% и −49%.
Инструкция по медицинскому применению «Ксенпозайма» идет с «чернорамочным» предупреждением о рисках реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию.
Назначение олипудазы альфа характеризовалось приемлемой переносимостью. Применение препарата может сопровождаться реакциями по месту инфузии, повышением уровня трансаминаз.
