«Эврензо» (Evrenzo, роксадустат) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения анемии при хронической болезни почек (ХБП).

В августе 2021 года «Эврензо» получил одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) для лечения симптоматической анемии у взрослых пациентов с ХБП.

В сентябре 2019 года Япония разрешила «Эврензо» для лечения анемии у взрослых пациентов с ХБП, требующей прохождения процедур диализа. Через год, в ноябре 2020-м, спектр показаний препарата расширился за счет подключения больных, не требующих диализа.

Коммерческий дебют роксадустата состоялся в декабре 2018 года, когда Китай утвердил это противоанемическое лекарство для диализных пациентов с ХБП. В августе 2019-го были добавлены недиализные больные.

Тем временем Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) продолжает испытывать терпение врачебных и пациентских сообществ, отказывая роксадустату в положительном вердикте.

«Эврензо» (Evrenzo, роксадустат).

 

«Эврензо»: механизм действия роксадустата

Хроническая болезнь почек (ХБП), поражающая каждого десятого жителя Земли и способная манифестировать в любом возрасте, подразумевает под собой патологические изменения структуры почек или снижение их функций. Основными причинами являются сахарный диабет, гипертония и гломерулонефрит. Анемия — одно из распространенных осложнений, ассоциированных с существенной тяжестью течения заболевания и смертностью. Прогрессирование ХБП может привести к необходимости постоянных процедур диализа или почечной трансплантации.

Рекомбинантные лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз (ESA), — фактически синтетические версии эритропоэтина (почечный гормон, контролирующий образование эритроцитов) — улучшают качество жизни при анемии у пациентов с ХБП на диализе или без него и снижают частоту процедур переливания эритроцитов. Тем не менее лечение анемии у большинства недиализных больных ХБП на стадии 3b–5a зачастую откладывается из-за позднего направления нефрологом и ограниченного доступа к соответствующим препаратам. Опять же назначение ESA в данном случае связано с повышенными рисками смерти, сердечно-сосудистых событий и инсульта. Вот почему существует неудовлетворенная медицинская потребность в новых эффективных и безопасных лекарствах.

Роксадустат (roxadustat) предлагает способ задействования естественного механизма физиологической компенсации в ответ на снижение доступного организму кислорода (гипоксия). Гипоксия-индуцируемые факторы (HIF) — факторы транскрипции, усиливающие экспрессию генов, которые стимулируют эритропоэз. В среде с нормальным содержанием кислорода (нормоксия) специфические к HIF ферменты пролилгидроксилазы (HIF-PH) занимаются расщеплением альфа-субъединицы гипоксия-индуцируемого фактора (HIFα), тем самым сдерживая чрезмерный эритропоэз. В условиях гипоксии, например в горах, активность HIF-PH снижается, чтобы усиленный эритропоэз мог скомпенсировать уменьшение концентрации кислорода.

Роксадустат является ингибитором HIF-PH, подавляющим распад HIFα и способствующим его аккумулированию. В результате чего HIFα димеризуется с бета-субъединицей гипоксия-индуцируемого фактора (HIFβ) и транслоцируется в ядро, где запускает транскрипционный ответ на гипоксию посредством промотирования эритропоэза.

Роксадустат — первый представитель нового класса лекарственных препаратов, стимулирующих выработку эндогенного эритропоэтина.

Эритропоэз стимулируется за счет накопления эндогенного эритропоэтина в плазме и подавления гепцидина. Когда концентрация последнего, являющегося непрямым регулятором поглощения железа и его утилизации, снижается, то усиливается кишечная абсорбция железа и использование его ионов, высвобождающихся из мест хранения. Среди прочих эффектов: усиление экспрессии трансферринового рецептора и стимулирование созревания эритроцитов, насыщенных гемоглобином.

 

«Эврензо»: клиническая эффективность и безопасность роксадустата

Эффективность роксадустата была оценена в ходе глобальной клинической программы, охватившей 8 рандомизированных многоцентровых клинических испытаний фазы III, которые продолжались не менее 52 недель и которые привлекли пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и анемией по ее причине. Участники были разнесены по разным исследованиям в зависимости от того, не нуждаются ли они в диализе (NDD) либо зависят от него (DD).

«Эврензо»: новое лекарство против анемии при хронической болезни почек

Среди NDD-пациентов были проведены 4 клинических испытания: 3 двойных слепых плацебо-контролируемых — ALPS (NCT01887600), ANDES (NCT01750190), OLYMPUS (NCT02174627), 1 открытое с активным препаратом сравнения в лице дарбэпоэтина альфа (darbepoetin alfa) — DOLOMITES (NCT02021318). Эффективность роксадустата среди участников, не получавших терапию стимуляторами гемопоэза (ESA), оценивалась изменением и последующим поддержанием уровня гемоглобина (Hb) в целевом диапазоне 10–12 г/дл (Hb-коррекция).

Среди DD-пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, были проведены 4 клинических испытания, в которых группой контроля выступал ESA — эпоэтин альфа (epoetin alfa) и/или дарбэпоэтина альфа — и которые преследовали различные цели. Так, в HIMALAYAS (NCT02052310) оценивалась степень Hb-коррекции, в PYRENEES (NCT02278341) и SIERRAS (NCT02273726) — переход участников с ESA на роксадустат (ESA-конверсия) при сохранении Hb в целевом диапазоне, в ROCKIES (NCT02174731) — сочетание Hb-коррекции с ESA-конверсией.

Среди ключевых требований к NDD-пациентам: ХБП на стадии 3–5; средний уровень Hb ≤ 10,0 г/дл (≤ 10,5 г/дл в DOLOMITES); средний уровень ферритина ≥ 30 нг/мл (ALPS, ANDES), ≥ 50 нг/мл (OLYMPUS) или ≥ 100 нг/мл (DOLOMITES); не разрешалась терапия при помощи ESA в период 12 недель (6 недель в OLYMPUS).

Среди ключевых требований к DD-пациентам: стабильный курс диализа, то есть продолжительнее 4 месяцев (PYRENEES), или инцидентный диализ, то есть дольше 2 недель, но короче 4 месяцев (HIMALAYAS); стабильный или инцидентный диализ (SIERRAS, ROCKIES); уровень ферритина ≥ 100 нг/мл; применение внутривенных или подкожных ESA на протяжении как минимум 8 недель до рандомизации, кроме участников HIMALAYAS, получавших ESA в течение 12 недель до рандомизации.

Все исходные показатели участников, включая демографические, были сопоставимы между группами роксадустата и контроля. Средний возраст укладывался в диапазон от 55 до 69 лет. Наиболее распространенные этиологии ХБП включали сахарный диабет и гипертензивную нефропатию. Медианный уровень Hb варьировал от 8,60 до 10,78 г/дл. Приблизительно 50–60% NDD-пациентов и 80–90% DD-пациентов не испытывали недостатка в железе.

«Мосмедпрепараты»

В пул результатов NDD-пациентов были включены участники ALPS, ANDES и OLYMPUS: в группе роксадустата 2386 человек, в группе плацебо 1884 человека.

По итогам клинических испытаний назначение роксадустата недиализным пациентам с ХБП и анемией обеспечило эффективный выход к целевому уровню Hb с его дальнейшим поддержанием. Так, в течение первых 24 недель лечения указанный показатель эффективности оказался справедливым для 80,2% пациентов в группе роксадустата — против 8,7% в группе плацебо (p<0,0001).

В рамках DOLOMITES роксадустат засвидетельствовал нехудшую эффективность в сравнении с дарбэпоэтином альфа: 89,5% против 78,0%.

 

Согласно пулу результатов DD-пациентов, включившему участников PYRENEES, HIMALAYAS, SIERRAS и ROCKIES (в группе роксадустата 2354 человека, в группе ESA 2360 человек), назначение роксадустата диализным больным с ХБП и анемией отразилось нехудшими показателями терапевтической эффективности, если сравнивать с применением традиционных ESA. Для должной оценки пациенты были разнесены на два подпула сообразно условиям лечения: инцидентный и стабильный диализ.

Терапия недиализных и диализных пациентов с ХБП и анемией при помощи роксадустата, если сравнивать с плацебо или ESA, отметилась существенно меньшим числом обращений к терапии спасения (при помощи ESA), переливаниям эритроцитарной массы, внутривенным введением железа. Роксадустат обеспечил снижение уровней гепцидина (регулятор метаболизма железа) и ферритина, рост уровня сывороточного железа при стабильном насыщении трансферрина. Роксадустат понизил уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), притом что влияние на ЛПНП было более выраженным, что привело к уменьшению соотношения ЛПНП к ЛПВП, которое наблюдалось независимо от применения статинов.

Обращаясь к вопросу сердечно-сосудистой безопасности роксадустата, был проведен метаанализ, охвативший 8984 пациента и установивший частоты подтвержденных случаев смерти по любой причине (ACM), серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) [ACM, инфаркт миокарда, инсульт], MACE+ [ACM, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по причине нестабильной стенокардии или застойной сердечной недостаточности].

Среди NDD-пациентов исходы MACE, MACE+ и ACM в ответ на назначение роксадустата в сравнении с плацебо фиксировались чаще. Картина инвертировалась при сравнении с ESA среди NDD-пациентов и DD-пациентов с инцидентным диализом. Среди DD-пациентов со стабильным диализом, перешедших с ESA-терапии, частоты MACE, MACE+ и ACM были не в пользу роксадустата. Следует отметить, что полученные результаты могут характеризоваться некоторой предвзятостью и искажением данных по ряду причин.

 

«Эврензо»: рыночные перспективы роксадустата

За открытием и разработкой роксадустата стоит «ФайброуДжен» (FibroGen), сотрудничающая с японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), за которой закреплена реализация «Эврензо» в Японии, странах Европы, СНГ, Ближнего Востока и Южной Африки, и британско-шведской «АстраЗенека», которая подключила свои каналы сбыта в США, Китае, странах Юго-Восточной Азии и на других рынках.

Появление роксадустата в Европе, Японии и Китае — начало неплохое. Однако Соединенные Штаты, будучи наиболее желанным рынком для сбыта любой фармацевтической продукции (ввиду высочайших и фактически никем не контролируемых цен на лекарства), двери распахивать не спешат.

В июле 2021 года Консультативный экспертный комитет при FDA высказался почти единогласно против регуляторного одобрения роксадустата, что привело к 45-процентному обвалу биржевых котировок «ФайброуДжен». В августе FDA отказало в соответствующей регистрации препарата.

Эффективность роксадустата не вызывает никаких сомнений. Недовольство специалистов направлено на профиль безопасности роксадустата, назначение которого связано с повышенным риском серьезных тромбоэмболических событий (тромбоз сосудистого доступа) и других неблагоприятных побочных реакций. На основе имеющихся клинических данных, как полагают рецензенты, нельзя сделать вывод, что применение роксадустата безопаснее, нежели использование традиционных ESA с точки зрения снижения риска MACE.

Консультативная группа FDA благосклонно отнеслась к предложенному «ФайброуДжен» плану проведения нового 52-недельного клинического исследования среди 10 тыс. пациентов, которое установит, может ли сниженная доза роксадустата уменьшить либо даже полностью устранить риск тромбоза.

Необходимо отметить, что процедура одобрения роксадустата европейским регулятором оказалась невероятно сложной, когда эксперты EMA задавали множество «трудных вопросов» и требовали предоставления дополнительных данных, в том числе касающихся подгрупп пациентов. Оно и понятно, ведь этот препарат идет с новым механизмом действия, направленным на стабилизацию HIF, и работает в комплексных условиях ХБП.

По итогам специалисты EMA пришли к выводу, что профиль безопасности роксадустата не хуже такового у традиционных ESA, а тот факт, что лекарство реализовано в удобной пероральной рецептуре, открывает двери для недиализных больных, ассоциированная с ХБП анемия которых зачастую остается недолеченной. Опять же, назначение роксадустата определило сниженную потребность в добавочном железе.

По оценкам отраслевых экспертов, коммерческая отдача роксадустата будет нарастать медленно. Так, к 2026 году продажи «Эврензо» в Европе и Японии могут превысить полмиллиарда долларов в год, притом что в пока недосягаемых США легко перешагнут планку в ежегодных 2 млрд долларов.

Что может изменить статус-кво, так это данные о следующем стабилизаторе HIF в лице дапродустата (daprodustat) за авторством «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), которая уже объявила об успехах его клинической проверки и безопасном профиле: мол, экспериментальный препарат не уступает ESA с позиций риска MACE.

Вообще же Японии находится впереди планеты всей в задаче лечения анемии при ХБП, поскольку уже одобрила не только «Эврензо», но и другие пероральные HIF-стабилизаторы, стимулирующие выработку эндогенного эритропоэтина, как то: «Дуврок» (Duvroq, дапродустат), «Вафсео» (Vafseo, вададустат), «Энарой» (Enaroy, энародустат), «Мусредо» (Musredo, молидустат).

Тем не менее опасения существуют: не исключено, проблемы с кардиологической безопасностью присущи всем препаратам класса HIF-стабилизаторов. Так, вададустат (vadadustat), за которым стоит «Акебиа терапьютикс» (Akebia Therapeutics), в сравнении с ESA характеризуется повышенным риском MACE среди NDD-больных, но не несет больше таковых среди DD-пациентов.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.