Болезнь Гентингтона: первое лекарство, которое меняет течение заболевания

Коротко

• «Рош» (Roche) продвинет к опорным клиническим испытаниям экспериментальный антисмысловой олигонуклеотид RG6042 (IONIS-HTT_Rx), изучаемый в терапии болезни Гентингтона на ранней стадии. Связано это с тем, что «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals), с которой у швейцарского фармгиганта оформлено партнерское соглашение, предоставила убедительные доказательства эффективности прототипного препарата.
• Клинические исследования фазы I/II охватили 46 пациентов, которым на протяжении 13 недель ежемесячно делали интратекальные инъекции RG6042 (10, 30, 60, 90 или 120 мг) или плацебо. В двух подгруппах с наивысшей дозой продемонстрировано существенное, дозозависимое уменьшение уровня мутантного белка гентингтина (mHtt) в спиномозговой жидкости: максимальное снижение составило 60% (в среднем на 40%). При этом падение уровня mHtt продолжалось и по завершении терапии: максимум снижения будет достигнут приблизительно к шестому месяцу после первой инъекции. Отмечена значимая прогностическая корреляция: уменьшение mHTT в коре и хвостатом ядре головного мозга соответственно на 55–85% и 20–50%.
• RG6042 — первый медикамент, засвидетельствовавший снижение уровня mHtt вне зависимости от конкретики мутации. Появилась надежда на терапию, меняющую течение болезни Гентингтона: замедление прогрессирования этого аутосомно-доминантного нейродегенеративного заболевания и потенциальное предотвращение развития патологии у потомков. Впрочем, еще предстоит доказать прямую связь между уровнем mHTT и проявлением симптоматики.

Подробности

Болезнь Гентингтона вызывается мутацией гена гентингтина (HTT), когда чрезмерное количество (свыше 36) тринуклеотидных повторов CAG (кодирует глутамин) приводит к образованию нестабильной формы белка гентингтина (Htt), токсичной для нервной ткани. Антисмысловой олигонуклеотид RG6042 гибридизирует (связывается с) комплементарную область пре-мРНК HTT, тем самым прерывая процесс трансляции в ходе синтеза белка Htt: фермент рибонуклеаза H1 (RNAse H1) разрушает мРНК еще до момента сплайсинга и ядерного экспорта.

Тем временем «Вейв лайф сайенсиз» (Wave Life Sciences) разрабатывает антисмысловые олигонуклеотиды WVE-120101 и WVE-120102, которые нацелены на коррекцию одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) мутантного гена гентингтина: rs362307 (SNP-1) и rs362331 (SNP-2). Приблизительно 70% пациентов несут мутантный аллель SNP-1, SNP-2 или оба. Результирующие олигонуклеотиды выполняют нокдаун только мутантного гена, не влияя на здоровый.

Подход «Вейв лайф», очевидно, более безопасен и эффективен, нежели предлагаемый «Айонис», поскольку высокоспецифичен. Это реализовано на базе фирменной стереохимической платформы, когда результирующие молекулы представлены одним и тем же стереоизомером. Олигонуклеотидные препараты «Айонис» получаются в виде разношерстной смеси случайных стереизомеров, блокирующих не только мутантный ген гентингтина, но и дикого типа, который включен в сотни важных сигнальных путей. Опять же олигонуклеотиды «Вейв лайф» могут назначаться в повышенных дозах, что приводит к более выраженной эффективности их воздействия на заболевание.

Первым коммерческим антисмысловым олигонуклеотидом «Айонис» стал препарат «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен), подготовленный совместно с «Байоджен» (Biogen) для терапии спинальной мышечной атрофии.