Что случилось

«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разрабатывают лекарственные препараты, предназначенные для лечения резистентной гипертонии, которая не поддается терапии существующими гипотензивными лекарственными средствами.

  • Существуют весомые предпосылки, что терапевтическая эффективность будущих лекарств сохранится при очень редком режиме дозирования: одна подкожная инъекция раз в три или даже шесть месяцев. В дальнейшем эти препараты могут превратиться в пероральные таблетки или капсулы.

 

Почему это важно

Артериальная гипертензия, или гипертония, — сложное многофакторное заболевание, проявляющееся повышенным артериальным давлением крови.

Клинический диагноз гипертонии, согласно большинству консенсусных руководств, ставится, когда систолическое давление крови превышает 140 мм рт. ст., а диастолическое — 90 мм рт. ст. [1] [2] [3] При этом, однако, Американская кардиологическая ассоциация (AHA) совместно с Американской коллегией кардиологов (ACC) рекомендуют ставить диагноз артериальной гипертензии при соответствующих показателях выше 130 и 80 мм рт. ст. соответственно [4].

Гипертонией страдает каждый четвертый мужчина и каждая пятая женщина на планете — всего свыше 1,28 млрд жителей Земли [5].

Гипертония — одна из ведущих причин преждевременной смерти.

Гипертония увеличивает риск развития или ухудшения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений мозгового кровообращения — ишемической болезни сердца и инсульта, а также способствует прогрессированию хронической болезни почек [6] [7] [8] [9].

Несмотря на наличие эффективных гипотензивных лекарственных препаратов, лечение гипертонии оставляет желать много лучшего. При этом половине больных, придерживающихся хронической фармакотерапии гипертонии, не удается выйти к целевым показателям артериального давления [10].

Частично это является следствием, во-первых, неспособности врача начать или интенсифицировать антигипертензивную терапию и, во-вторых, плохой приверженностью пациентов к ежедневному приему пероральных лекарственных препаратов [11] [12] [13].

Ситуация осложняется тем, что даже когда артериальное давление кажется хорошо контролируемым на основе периодических измерений, контроль над гипертонией может оставаться неоптимальным из-за выраженной вариабельности артериального давления в течение суточного цикла и в долгосрочной перспективе [14] [15] [16].

 

Решение проблемы

Хроническая гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) считается одним из основных факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию и сердечную недостаточность [1] [2].

Ингибирование сигнального пути РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина I типа (БРА) является одним из наиболее эффективных методов лечения гипертонии и сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса [3] [4] [5] [6] [7]. Однако этот подход ограничен тем, что вырастает риск целевой токсичности, проявляющейся в основном гиперкалиемией и нарушением функции почек, что требует более низких клинических доз и ограничивает более оптимальное ингибирование РААС и клинические преимущества [8].

Ингибирование нисходящего каскада сигнального пути РААС может также привести к развитию компенсаторных путей, которые еще больше ограничивают терапевтическую эффективность лекарственных препаратов [9] [10] [11].

Нацеливание на верхний каскад сигнального пути РААС путем сайленсинга (подавления) вырабатываемого печенью ангиотензиногена (AGT) — принципиально новый механизм сдерживания РААС [12]. Этот подход располагает двумя потенциальными преимущества по сравнению с существующими ингибиторами РААС.

Во-первых, подавление выработки AGT в печени и минимизация ингибирования РААС в почках позволяют надеяться на улучшенный профиль безопасности. Следует ожидать, что почечный гомеостаз и механизм обратной канальцево-клубочковой связи сохранятся и не будут затронуты. Итогом станет снижение риска роста уровня калия и почечной дисфункции.

Во-вторых, подход способен минимизировать риск развития механизмов уклонения, направленных на восстановление уровня ангиотензина II или поддержание сигнализации ангиотензина II. Более полное ингибирование локальной выработки ангиотензина II в сосудистой или сердечной тканях окажется полезным для пациентов с резистентной гипертонией или сердечной недостаточностью [13] [14].

 

Alnylam Pharmaceuticals и новаторское лечение гипертонии

«Алнайлам» занимается разработкой экспериментального препарата зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT), построенного на набирающей силу технологии РНК-интерференции.

Раннестадийная клиническая проверка зилебесирана оказалась весьма успешной, и потому этот препарат-кандидат приглянулся «Рош» (Roche), которая в конце июля 2024 года оформила с «Алнайлам» партнерское соглашение.

Сотрудничество предполагает, что «Рош» выдаст «Алнайлам» авансом 310 млн долларов, а затем будет выплачивать дополнительные суммы по мере разработки, регуляторного одобрения и продаж готового препарата — всего вплоть до 2,8 млрд долларов. Реализация зилебесирана в США будет осуществляться совместно на равных условиях извлечения прибыли, во всех других странах продажей будет заниматься «Рош», отчисляя «Алнайлам» определенное роялти.

 

Зилебесиран: как он работает

Экспериментальный зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT) таргетирован против ангиотензиногена (AGT), являющегося самым ранним предшественником ангиотензина (AGT) — олигопептидного гормона, вызывающего сужение сосудов и повышение артериального давления. Ангиотензин входит в состав ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) — каскада, который надежно доказал свою определяющую роль в регуляции кровяного давление и подавление которого сопровождается хорошо известными гипотензивными эффектами.

Зилебесиран построен на базе РНК-интерференционной терапии (RNAi) — естественного механизма сайленсинга (подавления экспрессии) генов на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малых интерферирующих РНК (миРНК). Об этом «Мосмедпрепараты» подробно рассказывали в материале «„Онпаттро“: первое в мире лекарство по технологии РНК-интерференции».

Зилебесиран вмешивается в работу мРНК гена AGT, что отражается его сайленсингом. Результирующее ингибирование синтеза AGT в печени приводит к устойчивому снижению уровня ангиотензина и в конечном итоге ангиотензина II (Ang II). В следствии этого снижается артериальное давление, поскольку последний равно как самостоятельно оказывает сосудосуживающий эффект, так и делает это посредством стимуляции синтеза вазопрессина.

Конструктивно зилебесиран состоит из двух частей: химически модифицированной миРНК против AGT и N-ацетилгалактозаминового (GalNAc) лиганда, связывающего асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGPR) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата.

Зилебесиран обращается к фирменной технологии GalNAc-конъюгатов Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+), что позволяет проводить весьма редкое дозирование подкожно вводимого лекарства вкупе с его высокой селективностью и широким терапевтическим индексом.

 

Зилебесиран: что же получилось

NCT03934307

Клиническое исследование NCT03934307 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с повышенным систолическим давлением (легко-умеренная гипертония: 130–165 мм рт. ст.), не принимающих каких-либо гипотензивных препаратов (ранее не лечивших гипертонию или отказавшихся от таких лекарств).

Участники получили по одной подкожной дозе плацебо или зилебесирана (в различных дозах).

После однократной инъекции зилебесирана в дозе 200 мг результаты, снятые по прошествии 8 недель, следующие:

  • падение сывороточного уровня ангиотензиногена более чем на 90% сохранялось в течение 3 месяцев;
  • на протяжении 8 недель усредненное снижение артериального давления составило 11±2 и 8±1 мм рт. ст. для систолического и диастолического соответственно, причем у некоторых испытуемых максимальное снижение составило 19 и 12 мм рт. ст;
  • каких-либо серьезных побочных реакций в ответ на назначение зилебесирана не было.

Результаты, зафиксированные по истечении 12 недель после однократной инъекции зилебесирана, таковы:

  • пациенты, получившие зилебесиран в дозе 100 мг и выше, отметились устойчивым снижением сывороточного уровня ангиотензиногена более чем на 90%, при этом в когорте 800-мг дозы препарата указанное падение составило 96–98%;
  • назначение зилебесирана в дозе 100 мг и выше обеспечило снижение систолического артериального давления на не менее чем 10 мм рт. ст., при этом в когорте 800-мг дозы препарата его снижение превысило 15 мм рт. ст.;
  • серьезных проблем с профилем безопасности зилебесирана не отмечено.

Результаты, продемонстрированные по прошествии 24 недель после однократной инъекции зилебесирана, следующие:

  • на 3-й неделе наблюдений применение зилебесирана в дозе 100 мг и выше привело к снижению сывороточного уровня ангиотензиногена более чем на 90%, которое сохранялось на протяжении 12 недель;
  • в когорте 800-мг дозы препарата указанное снижение было устойчивым на протяжении 24 недель;
  • на 8-й неделе наблюдений назначение зилебесирана в дозе 200 мг и выше результировало снижением систолического артериального давления на не менее чем 10 мм рт. ст. и продолжило сохранять свое клинически значимое падение вплоть до 24-й недели;
  • на 24-й неделе наблюдений в когорте 800-мг дозы препарата его снижение превысило 20 мм рт. ст., причем у 6 из 8 пациентов этого удалось добиться без каких-либо дополнительных гипотензивных лекарств;
  • зилебесиран в дозе 200 мг и выше обеспечил стабильное и устойчивое снижение систолического и диастолического артериального давления в дневное и ночное время, что свидетельствует о возможности достижения тонического контроля над давлением в течение длительного периода;
  • серьезных проблем с профилем безопасности зилебесирана не выявлено.

«Алнайлам» дополнительно изучила 800-мг дозу зилебесирана на фоне низкосолевой диеты или попутного ежедневного назначения 300 мг ирбесартана.

Проверка зилебесирана при рационе с низким содержанием соли была необходима для выяснения переносимости лечения ввиду истощения объема жидкости в организма по причине потери натрия, вызванного низкосолевой диетой и способного привести к гипотензивным событиям. Как установлено, подобная диета оказывает дополнительный эффект в виде усиленного снижения артериального давления. Выводы следующие: высокосолевая диета может пригодиться для предотвращения вероятных гипотензивных событий.

Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода

Добавление ирбесартана (irbesartan), блокатора рецепторов ангиотензина II, привело к дополнительному снижению систолического и диастолического артериального давления на соответствующих 6,4 и 3,2 мм рт. ст., причем без клинически значимых изменений сывороточных уровней креатинина и калия.

Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода

 

Зилебесиран: что дальше

На волне успеха раннестадийной клинической проверки зилебесирана «Алнайлам» запустила два новых клинических испытания этого препарата-кандидата. Исследования изучают применение зилебесирана в различных схемах: 300 мг раз в 3 месяца, 150 мг раз в 6 месяцев, 300 мг раз в 6 месяцев, 600 мг раз в 6 месяцев.

Конечные точки терапевтической эффективности установлены изменением систолического и диастолического артериального давления после 3 и 6 месяцев лечения.

Клиническое исследование KARDIA-1 (NCT04936035) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверяет мононазначение зилебесирана взрослым пациентам (n=394) с легко-умеренной гипертонией (усредненное дневное систолическое артериальное давление в пределах 135–160 мм рт. ст.), ранее не лечивших гипертонию либо следующих стабильным курсом гипотензивных лекарственных препаратов. В любом случае испытуемые не будут принимать последние в ходе исследования.

На протяжении 6-месячного двойного слепого периода месяцев участники получают плацебо или зилебесиран в дозе 150 мг, 300 мг или 600 мг каждые 6 месяцев или 300 мг каждые 3 месяца. В последующем 6-месячном открытом периоде пациенты из группы плацебо переводятся на зилебесиран.

Клиническое исследование KARDIA-2 (NCT05103332) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) тестирует добавление зилебесирана к гипотензивной терапии взрослых пациентов (n=800) с резистентной гипертонией, которая не контролируется лекарственными препаратами.

Среди критериев включения: усредненное дневное систолическое артериальное давление в пределах 155–180 мм рт. ст. или 145–180 мм рт. ст. (соответственно при ранее нелеченной и леченной гипертонии), которое должно снизиться до 130–160 мм рт. ст. после вводного периода исследования.

Вводный 4-недельный период предполагает прием какого-либо гипотензивного лекарства (олмесартана, амлодипина или индапамида). В последующем 6-месячном периоде участники получают зилебесиран или плацебо — на фоне ранее выбранного гипотензивного препарата (по прошествии 3 месяцев могут быть добавлены дополнительные таковые, если гипертония не купируется).

Согласно плану «Алнайлам», результаты KARDIA-1 будут готовы в середине 2023 года, KARDIA-2 — ближе к концу 2023-го.

 

KARDIA-1

В сентябре 2023 года «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Рош» (Roche) уведомили об успешном завершении клинического исследования KARDIA-1 (NCT04936035).

Зилебесиран обеспечил клинически значимое снижение систолического артериального давления по прошествии 3 месяцев лечения. Группы пациентов, получавшие зилебесиран в дозе 300 или 600 мг, достигли снижения указанного показателя на более чем 15 мм рт. ст., если вычитывать результаты в группе плацебо (p<0,0001).

Экспериментальное лечение также обеспечило устойчивое снижение систолического давления и на 6-й месяц терапии, что подтвердило потенциальную возможность назначения зилебесирана ежеквартально или 2 раза в год.

Подробные результаты, опубликованные в середине ноября 2023 года, следующие.

Изменение систолического давления относительно плацебо по истечении 3 месяцев (мм рт. ст.), согласно суточному мониторированию артериального давления (ABPM): −14,1 (95% ДИ [здесь и далее]: −19,2 — −9,0), −16,7 (−21,2 — −12,3) и −15,7 (−20,8 — −10,6) — среди испытуемых, получавших зилебесиран в дозе 150 мг (раз в 6 месяц), 300 мг (раз в 3 или 6 месяцев) или 600 мг (раз в 6 месяцев) [p<0,0001].

  • Изменение систолического давления относительно плацебо по истечении 3 месяцев (мм рт. ст.), согласно однократному амбулаторному измерению: −9,6 (−13,8 — −5,3), −12,0 (−15,7 — −8,3) и −9,1 (−13,4 — −4,8) [p<0,0001].

Изменение систолического давления относительно плацебо по истечении 6 месяцев (мм рт. ст.), согласно ABPM: −11,1 (−15,8 — −6,4), −14,5 (−19,1 — −9,9), −14,1 (−18,9 — −9,4) и −14,2 (−18,9 — −9,5) — среди участников, которым назначали зилебесиран в дозе 150 мг (раз в 6 месяц), 300 мг (раз в 6 месяцев), 300 мг (раз в 3 месяца) или 600 мг (раз в 6 месяцев) [p<0,0001].

  • Изменение систолического давления относительно плацебо по истечении 6 месяцев (мм рт. ст.), согласно однократному амбулаторному измерению: −7,5 (−12,4 — −2,7), −10,5 (−15,3 — −5,7), −12,1 (−17,2 — −7,1) и −10,2 (15,1 — 5,3) [p=0,0025, p<0,0001, p<0,0001, p<0,0001].

Пропорция пациентов, ответивших на лечение, — то есть достигших систолического давления <130 мм рт. ст. и/или его снижения на ≥20 мм рт. ст. без дополнительных гипотензивных лекарственных препаратов, — по прошествии 6 месяцев: 7%, 31%, 51%, 39% и 47% — среди участников, получавших плацебо, зилебесиран в дозе 150 мг (раз в 6 месяц), 300 мг (раз в 6 месяцев), 300 мг (раз в 3 месяца) или 600 мг (раз в 6 месяцев). Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) для подгрупп зилебесирана составили 6,8 (2,4–19,4), 19,7 (6,8–56,9), 10,7 (3,8–30,6) и 17,9 (6,2–51,5) [p<0,0001].

Зилебесиран обеспечил непротиворечивое и устойчивое снижение артериального давления на протяжении всего суточного цикла, включая ночное время.

Зилебесиран характеризовался приемлемой переносимостью. Нежелательные явления (НЯ), связанные с гиперкалиемией (среди 5% пациентов — против 1% в группе плацебо), носили легкую степень выраженность, были преходящими и разрешались самостоятельно. Число случаев гипотонии было небольшим (4% против 1%). Не отмечено клинических значимых изменений почечной или печеночной функций. Были зарегистрированы редкие случаи серьезных (4% против 7%) или тяжелые НЯ (3% против 4%).

 

Зилебесиран: какие перспективы

Согласно консенсусному мнению, снижение артериального давления более чем на 5 мм рт. ст. является клинически значимым, и потому терапевтические показатели зилебесирана выглядят обнадеживающими. Коммерческий успех препарата обусловлен главным образом схемой его дозирования, поскольку приверженность пациентов фармакотерапии гипертонии решительно недостаточна.

Ввиду того, что зилебесиран селективно таргетирован против выработки ангиотензиногена в печени, оказываемые им альтерирующие эффекты на почечный ангиотензин II минимальны. Другими словами, почечные компенсаторные механизмы не затрагиваются. Это улучшает терапевтический индекс, позволяя назначать зилебесиран в повышенных дозах, не опасаясь развития неблагоприятных событий типа гипотензии, гиперкалиемии и острой почечной недостаточности, с которыми сталкиваются принимающие стандартные блокаторы РААС, поскольку они нацелены на нижележащие относительно AGT компоненты сигнального пути РААС.

Опять же, зилебесиран позволит избавиться от избыточности в количестве назначаемых гипотензивных препаратов разных классов.

  • Предположительно, «Алнайлам» будет позиционировать зилебесиран для лечения неконтролируемой резистентной гипертонии (скачкообразность давления, недостаточное снижение в ночное время, плохая приверженность терапии), устойчивой к назначению трех или четырех гипотензивных препаратов. Не исключено, в дальнейшем будут подключены пациенты с сердечной недостаточностью или диабетической нефропатией. В целом зилебесиран вполне способен стать новым стандартом лечения первичной (эссенциальной) гипертонии.

 

Зилебесиран: где доказательства

В пользу того, что технологический подход «Алнайлам» сработает в задаче лечения гипертонии, свидетельствует тройка поставленных ею на коммерческие рельсы РНК-интерференционных (RNAi) препаратов против редких заболеваний:

  • «Онпаттро» (Onpattro, патисиран), предназначенный для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP);
  • «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран), ориентированный на лечение острой печеночной порфирии (AHP);
  • «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран) — первое лекарственное средство, нацеленное на терапию первичной гипероксалурии 1-го типа в любом возрасте.

Все эти препараты применяются инъекционно и в режиме редкого дозирования: один раз в три недели, месяц и квартал соответственно.

Кроме того, «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) — РНК-интерференционный препарат, предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) посредством одной инъекции раз в полгода. За оригинальной идеей «Леквио» стоит «Алнайлам».

 

Ionis Pharmaceuticals и передовое лечение гипертонии

«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) пробует силы с экспериментальным IONIS-AGT-LRx, который, по аналогии с зилебесираном (zilebesiran), таргетирован против ангиотензиногена (AGT) в печени и предназначен для лечения гипертонии, не поддающейся лечению стандартными кардиологическими препаратами.

 

IONIS-AGT-LRx: механизм действия

Подкожно назначаемый IONIS-AGT-LRx представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, ингибирующий синтез ангиотензиногена в печени. IONIS-AGT-LRx, будучи в точности комплементарным мРНК, кодирующей AGT, связывается с ее нетранслируемым участком, тем самым приводя к ее же разрушению рибонуклеазой. В итоге предотвращается трансляция и останавливается синтез ангиотензиногена.

В доклинических исследованиях IONIS-AGT-LRx на моделях грызунов с гипертонией или острой почечной недостаточностью продемонстрировано устойчивое снижение артериального давления и падение уровня циркулирующего AGT на 90%.

Если «Айонис» коммерциализирует IONIS-AGT-LRx, его подкожные инъекции будут осуществляться один или два раза в месяц.

Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода