РЕЗЮМЕ

  •  Гипертония — проблема для 1,3 млрд жителей Земли.
  • Существующие лекарства для снижения артериального давления недостаточно эффективны, со временем к ним развивается привыкание.
  • Блокирование выработки ангиотензиногена в печени — решительно новый действенный способ удержания давления в норме.
  • Предполагается очень редкий режим дозирования грядущих лекарств: один раз в месяц, квартал или даже полгода.
  • Зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) — быстро, надежно, дорого!

 

ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разработали новаторские препараты, предназначенные для лечения гипертонии.

Передовое лечение обещает помочь даже в том случае, если артериальное давление никак не поддается снижению имеющимся арсеналом гипотензивных лекарственных средств.

Экспериментальные зилебесиран (zilebesiran) и тонламарсен (tonlamarsen) обращаются к совершенно новому механизму действия, прежде не задействовавшемуся в лечении гипертонии и предполагающему подавление выработки ангиотензиногена в печени.

Существуют весомые предпосылки, что должная терапевтическая эффективность грядущих лекарств сохранится при очень редком режиме дозирования, когда препараты назначаются подкожными инъекциями один раз в три или даже шесть месяцев.

В дальнейшем эти лекарства могут превратиться в еще более удобные пероральные таблетки или капсулы, принимаемые, к примеру, один раз в неделю или месяц.

 

ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

Артериальная гипертензия, или гипертония, — сложное многофакторное заболевание, проявляющееся повышенным артериальным давлением крови.

Клинический диагноз гипертонии, согласно большинству консенсусных руководств, ставится, когда систолическое артериальное давление превышает 140 мм рт. ст., а диастолическое — 90 мм рт. ст. [1] [2] [3]. При этом, однако, Американская кардиологическая ассоциация (AHA) совместно с Американской коллегией кардиологов (ACC) рекомендуют ставить диагноз артериальной гипертензии при соответствующих показателях выше 130 и 80 мм рт. ст. [4].

Гипертонией страдает каждый четвертый мужчина и каждая пятая женщина на планете — всего свыше 1,28 млрд жителей Земли в возрасте 30–79 лет [5].

Гипертония — одна из ведущих причин преждевременной смерти.

Неконтролируемая гипертония, то есть когда ее терапия не проводится надлежащим образом или она вообще остается без какого-либо лечения, увеличивает риск развития или ухудшения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений мозгового кровообращения — ишемической болезни сердца и инсульта, а также способствует прогрессированию хронической болезни почек [6] [7] [8] [9].

Несмотря на наличие эффективных лекарственных препаратов для снижения давления, фармакотерапия гипертонии оставляет желать много лучшего. При этом половине больных, придерживающихся хронического приема гипотензивных лекарственных средств, не удается выйти к целевым показателям артериального давления [10].

Частично это является следствием, во-первых, неспособности лечащего врача начать или интенсифицировать (усилить) медикаментозную терапию и, во-вторых, плохой приверженности пациентов к ежедневному приему пероральных лекарственных препаратов [11] [12] [13].

Ситуация осложняется тем, что даже когда артериальное давление кажется хорошо контролируемым на основе периодических измерений, контроль над гипертонией может оставаться неоптимальным из-за выраженной вариабельности артериального давления в течение суточного цикла и в долгосрочной перспективе [14] [15] [16].

 

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Хроническая гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) считается одним из основных факторов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, сердечную недостаточность, сердечную гипертрофию, атеросклероз [1] [2].

Ингибирование сигнального пути РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) — один из наиболее эффективных методов лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF) [3] [4] [5] [6] [7].

Однако ключевым препятствием для реализации этого подхода в полную силу является то, что он увеличивает риск целевой токсичности, проявляющейся главным образом гиперкалиемией и нарушением функции почек. Другими словами, приходится прибегать к более низким клиническим дозам, что тем самым ограничивает возможность для оптимального ингибирования РААС, которое иначе предоставило бы более выраженные клинические преимущества в отношении снижения артериального давления [8].

Фармакологическое ингибирование нисходящего каскада сигнального пути РААС также приводит к формированию компенсаторных путей в вышележащем каскаде, что еще больше снижает терапевтическую эффективность гипотензивных лекарственных препаратов [9] [10] [11].

Нацеливание на верхний каскад сигнального пути РААС путем сайленсинга (подавления экспресии) вырабатываемого печенью ангиотензиногена (AGT) — принципиально новый подход к сдерживанию активности РААС [12].

Поскольку ангиотензиноген является единственным предшественником всех пептидов ангиотензина, его сайленсинг характеризуется рядом потенциальных преимуществ по сравнению с большинством существующих способов ингибирования РААС [13] [14] [15] [16] [17] [18].

Так, тканеспецифическое подавление выработки ангиотензиногена в печени, никак не затрагивающее ингибирование РААС в почках, позволяет надеяться на улучшенный профиль безопасности, потому что сохраняются почечный гомеостаз и механизм обратной канальцево-клубочковой связи. В итоге снижаются риски роста уровня калия и почечной дисфункции.

К минимуму сведен риск развития компенсаторных механизмов, которые проявляются в ответ на применение АПФ или БРА и которые парадоксальным образом пытаются восстановить уровни ренина, альдостерона и ангиотензина II.

Более полное ингибирование локальной выработки ангиотензина II в сосудистой или сердечной тканях принесет пользу пациентам с резистентной гипертонией или сердечной недостаточностью.

 

ALNYLAM PHARMACEUTICALS И НОВАТОРСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИИ

«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) разрабатывает экспериментальный препарат зилебесиран (zilebesiran), построенный на терапевтической модальности РНК-интерференции, неоднократно доказавшей собственную медицинскую состоятельность.

Раннестадийная клиническая проверка зилебесирана оказалась весьма успешной, и потому этот препарат-кандидат приглянулся «Рош» (Roche), которая в конце июля 2024 года оформила с «Алнайлам» партнерское соглашение [1].

Согласно договоренностям, швейцарский фармацевтический гигант выдаст «Алнайлам» авансом 310 млн долларов, а затем будет выплачивать дополнительные суммы по мере разработки, регуляторного одобрения и продаж готового препарата — совокупно до 2,8 млрд долларов. Реализация зилебесирана в США будет осуществляться совместно на равных условиях извлечения прибыли, во всех других странах продажей будет заниматься «Рош», отчисляя «Алнайлам» определенное роялти.

 

ЗИЛЕБЕСИРАН: КАК ОН РАБОТАЕТ

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представляет собой сигнальный каскад, который надежно доказал свою определяющую роль в регуляции артериального давление и подавление которого сопровождается хорошо известными гипотензивными эффектами [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].

Вопрос о том, блокировать или не блокировать РААС, давно не является актуальным в клинических сценариях сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, хронической болезни почек. Усилия фармотрасли направлены на оптимизацию этой блокады.

Зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT) таргетирован против ангиотензиногена (AGT), который является самым ранним предшественником ангиотензина I (проангиотензина), дающего начало ангиотензину II — олигопептидному гормону, который входит в состав РААС и который вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления [8].

Зилебесиран построен на базе РНК-интерференции (RNAi) — естественного механизма сайленсинга генов (подавления их экспрессии) на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малой интерферирующей РНК (миРНК). За открытие RNAi была вручена Нобелевская премия в 2006 году [9].

Зилебесиран вмешивается в работу мРНК гена AGT, что отражается его сайленсингом. Ингибирование синтеза ангиотензиногена в печени приводит к устойчивому снижению уровня ангиотензина I и в конечном итоге ангиотензина II. В следствии этого снижается артериальное давление, поскольку ангиотензин II равно как самостоятельно оказывает сосудосуживающий эффект, так и делает это посредством стимуляции синтеза вазопрессина.

Конструктивно зилебесиран состоит из двух частей: химически модифицированной миРНК против AGT и N-ацетилгалактозаминового (GalNAc) лиганда, связывающего асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGR1) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата в печень, где эндосомальное накопление миРНК, медленная их утилизация и рециклинг подпитывают нокдаун AGT на протяжении длительного времени.

Зилебесиран обращается к фирменной технологии GalNAc-конъюгатов Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+), которая позволяет осуществлять весьма редкое подкожное введение лекарства, вкупе наделяя его высокой селективностью и широким терапевтическим индексом.

 

ЗИЛЕБЕСИРАН: ВСЁ ПОЛУЧИТСЯ

В пользу того, что технологический подход «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) сработает в задаче лечения гипертонии, свидетельствуют поставленные ею на коммерческие рельсы РНК-интерференционные препараты против редких заболеваний:

  • «Онпаттро» (Onpattro, патисиран) и «Амвуттра» (Amvuttra, вутрисиран): лечение наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), ранее известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP) [1] [2].
  • «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран): лечение острой печеночной порфирии (AHP) [3].
  • «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран): лечение первичной гипероксалурии 1-го типа (PH1) [4] [5].

Все эти препараты применяются в режиме редкого дозирования. Так, «Онпаттро» требует внутривенных вливаний один раз в три недели, «Гивлаари» необходимо назначать подкожными инъекциями один раз в месяц, а «Окслумо» и «Амвуттра» вводятся подкожно один раз в квартал.

Кроме того, «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» / «Сибрава» (Leqvio / Sibrava, инклисиран) — РНК-интерференционный препарат, предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) посредством подкожных инъекций один раз в полгода. За оригинальной идеей «Леквио» / «Сибрава» стоит всё та же «Алнайлам».

Лечение гипертонии одной инъекцией в полгода
«Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.

 

ЗИЛЕБЕСИРАН: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

NCT03934307

Клиническое исследование NCT03934307 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с повышенным систолическим давлением (легко-умеренная гипертония: 130–165 мм рт. ст.), не принимающих каких-либо гипотензивных препаратов (либо ранее не лечивших гипертонию, либо отказавшихся от таких лекарств).

Участники получили по одной подкожной дозе зилебесирана (zilebesiran) в различных дозах или плацебо.

Результаты в 200-мг подгруппе зилебесирана по прошествии 8 недель следующие [1]:

  • Снижение сывороточного уровня ангиотензиногена (AGT) более чем на 90% сохранялось в течение 3 месяцев.
  • Усредненное снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) составило 11±2 и 8±1 мм рт. ст., причем у некоторых испытуемых максимальное снижение составило 19 и 12 мм рт. ст.

Результаты по истечении 12 недель таковы [2]:

  • В подгруппах зилебесирана в дозе 100 мг и выше отмечено устойчивое снижение сывороточного уровня AGT более чем на 90%, при этом в 800-мг подгруппе указанное снижение составило 96–98%.
  • Назначение зилебесирана в дозе 100 мг и выше обеспечило снижение САД не менее чем на 10 мм рт. ст., при этом в 800-мг подгруппе снижение САД превысило 15 мм рт. ст.

После 24 недель продемонстрированы следующие исходы [3]:

  • На 3-й неделе наблюдений применение зилебесирана в дозе 100 мг и выше привело к снижению сывороточного уровня AGT более чем на 90%, которое сохранялось на протяжении 12 недель, причем в 800-мг подгруппе указанное снижение было устойчивым в течение 24 недель.
  • На 8-й неделе наблюдений назначение зилебесирана в дозе 200 мг и выше привело к снижению САД не менее чем на 10 мм рт. ст. и продолжило сохранять свое клинически значимое падение вплоть до 24-й недели.
  • На 24-й неделе наблюдений в 800-мг подгруппе зилебесирана снижение САД превысило 20 мм рт. ст., причем у 6 из 8 пациентов этого удалось добиться без каких-либо дополнительных гипотензивных препаратов.
  • Зилебесиран в дозе 200 мг и выше обеспечил стабильное и устойчивое снижение САД и ДАД в дневное и ночное время, что свидетельствует о возможности достижения тонического контроля над артериальным давлением в течение длительного периода.

Назначение зилебесирана характеризовалось приемлемой переносимостью, каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на его назначение не зарегистрировано.

«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) дополнительно изучила 800-мг дозу зилебесирана на фоне низкосолевой диеты или попутного ежедневного назначения 300 мг ирбесартана (irbesartan), блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА).

Проверка зилебесирана при рационе с низким содержанием соли, рекомендованной гипертоникам, была необходима для выяснения переносимости лечения ввиду истощения объема жидкости в организме по причине потери натрия, вызванного низкосолевой диетой, что способно привести к гипотензивным событиям.