Что случилось

«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) разрабатывают лекарственные препараты, предназначенные для лечения гипертонии, которая не поддается терапии существующими гипотензивными лекарственными средствами.

  • Существуют весомые предпосылки, что терапевтическая эффективность будущих лекарств сохранится при очень редком режиме дозирования: одна подкожная инъекция раз в три или даже шесть месяцев. В дальнейшем эти препараты могут превратиться в пероральные таблетки или капсулы.

 

Почему это важно

Артериальная гипертензия, или гипертония, — сложное многофакторное заболевание, проявляющееся повышенным артериальным давлением крови.

Гипертонией страдают каждый четвертый мужчина и каждая пятая женщина на планете — всего свыше 1,13 млрд жителей Земли.

Гипертония — одна из ведущих причин смерти.

Несмотря на наличие эффективных гипотензивных лекарственных средств, терапия гипертонии оставляет желать много лучшего. При этом половине больных, придерживающихся хронической фармакотерапии гипертонии, не удается выйти к целевым показателям артериального давления. Это увеличивает риск развития или ухудшения сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений мозгового кровообращения — атеросклероза, инфаркта миокарда, инсульта, а также способствует прогрессированию хронической болезни почек.

Ситуация осложняется тем, что многие пациенты с гипертонией не придерживаются строгому следованию схеме лечения, предполагающей ежедневный прием пероральных гипотензивных препаратов.

 

Alnylam Pharmaceuticals и новаторское лечение гипертонии

«Алнайлам» занимается разработкой экспериментального препарата зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT), построенного на набирающей силу технологии РНК-интерференции.

 

Зилебесиран: как он работает

Экспериментальный зилебесиран (zilebesiran, ALN-AGT) таргетирован против ангиотензиногена (AGT), являющегося самым ранним предшественником ангиотензина (AGT) — олигопептидного гормона, вызывающего сужение сосудов и повышение артериального давления. Ангиотензин входит в состав ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS) — каскада, который надежно доказал свою определяющую роль в регуляции кровяного давление и подавление которого сопровождается хорошо известными гипотензивными эффектами.

Зилебесиран построен на базе РНК-интерференционной терапии (RNAi) — естественного механизма сайленсинга (подавления экспрессии) генов на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малых интерферирующих РНК (миРНК). Об этом «Мосмедпрепараты» подробно рассказывали в материале «„Онпаттро“: первое в мире лекарство по технологии РНК-интерференции».

Зилебесиран вмешивается в работу мРНК гена AGT, что отражается его сайленсингом. Результирующее ингибирование синтеза AGT в печени приводит к устойчивому снижению уровня ангиотензина и в конечном итоге ангиотензина II (Ang II). В следствии этого снижается артериальное давление, поскольку последний равно как самостоятельно оказывает сосудосуживающий эффект, так и делает это посредством стимуляции синтеза вазопрессина.

Конструктивно зилебесиран состоит из двух частей: химически модифицированной миРНК против AGT и N-ацетилгалактозаминового (GalNAc) лиганда, связывающего асиалогликопротеиновый рецептор 1 (ASGPR) на гепатоцитах в целях таргетной доставки препарата.

Зилебесиран обращается к фирменной технологии GalNAc-конъюгатов Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+), что позволяет проводить весьма редкое дозирование подкожно вводимого лекарства вкупе с его высокой селективностью и широким терапевтическим индексом.

 

Зилебесиран: что же получилось

Продолжающееся клиническое исследование NCT03934307 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с повышенным систолическим давлением (легко-умеренная гипертония: 130–165 мм рт. ст.), не принимающих каких-либо гипотензивных препаратов (ранее не лечивших гипертонию или отказавшихся от таких лекарств).

Участники получили по одной подкожной дозе плацебо или зилебесирана (в различных дозах).

После однократной инъекции зилебесирана в дозе 200 мг результаты, снятые по прошествии 8 недель, следующие:

  • падение сывороточного уровня ангиотензиногена более чем на 90% сохранялось в течение 3 месяцев;
  • на протяжении 8 недель усредненное снижение артериального давления составило 11±2 и 8±1 мм рт. ст. для систолического и диастолического соответственно, причем у некоторых испытуемых максимальное снижение составило 19 и 12 мм рт. ст;
  • каких-либо серьезных побочных реакций в ответ на назначение зилебесирана не было.

Результаты, зафиксированные по истечении 12 недель после однократной инъекции зилебесирана, таковы:

  • пациенты, получившие зилебесиран в дозе 100 мг и выше, отметились устойчивым снижением сывороточного уровня ангиотензиногена более чем на 90%, при этом в когорте 800-мг дозы препарата указанное падение составило 96–98%;
  • назначение зилебесирана в дозе 100 мг и выше обеспечило снижение систолического артериального давления на не менее чем 10 мм рт. ст., при этом в когорте 800-мг дозы препарата его снижение превысило 15 мм рт. ст.;
  • серьезных проблем с профилем безопасности зилебесирана не отмечено.

Результаты, продемонстрированные по прошествии 24 недель после однократной инъекции зилебесирана, следующие:

  • на 3-й неделе наблюдений применение зилебесирана в дозе 100 мг и выше привело к снижению сывороточного уровня ангиотензиногена более чем на 90%, которое сохранялось на протяжении 12 недель;
  • в когорте 800-мг дозы препарата указанное снижение было устойчивым на протяжении 24 недель;
  • на 8-й неделе наблюдений назначение зилебесирана в дозе 200 мг и выше результировало снижением систолического артериального давления на не менее чем 10 мм рт. ст. и продолжило сохранять свое клинически значимое падение вплоть до 24-й недели;
  • на 24-й неделе наблюдений в когорте 800-мг дозы препарата его снижение превысило 20 мм рт. ст., причем у 6 из 8 пациентов этого удалось добиться без каких-либо дополнительных гипотензивных лекарств;
  • зилебесиран в дозе 200 мг и выше обеспечил стабильное и устойчивое снижение систолического и диастолического артериального давления в дневное и ночное время, что свидетельствует о возможности достижения тонического контроля над давлением в течение длительного периода;
  • серьезных проблем с профилем безопасности зилебесирана не выявлено.

«Алнайлам» дополнительно изучила 800-мг дозу зилебесирана на фоне низкосолевой диеты или попутного ежедневного назначения 300 мг ирбесартана.

Проверка зилебесирана при рационе с низким содержанием соли была необходима для выяснения переносимости лечения ввиду истощения объема жидкости в организма по причине потери натрия, вызванного низкосолевой диетой и способного привести к гипотензивным событиям. Как установлено, подобная диета оказывает дополнительный эффект в виде усиленного снижения артериального давления. Выводы следующие: высокосолевая диета может пригодиться для предотвращения вероятных гипотензивных событий.

Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода

Добавление ирбесартана привело к дополнительному снижению систолического и диастолического артериального давления на соответствующих 6,4 и 3,2 мм рт. ст., причем без клинически значимых изменений сывороточных уровней креатинина и калия.

Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода

 

Зилебесиран: что дальше

На волне успеха раннестадийной клинической проверки зилебесирана «Алнайлам» запустила два новых клинических испытания этого препарата-кандидата. Исследования изучают применение зилебесирана в различных схемах: 300 мг раз в 3 месяца, 150 мг раз в 6 месяцев, 300 мг раз в 6 месяцев, 600 мг раз в 6 месяцев.

Конечные точки терапевтической эффективности установлены изменением систолического и диастолического артериального давления после 3 и 6 месяцев лечения.

Клиническое исследование KARDIA-1 (NCT04936035) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверяет мононазначение зилебесирана взрослым пациентам (n=375) с умеренно-тяжелой гипертонией (усредненное дневное систолическое артериальное давление в пределах 135–160 мм рт. ст.), ранее не лечивших гипертонию либо следующих стабильным курсом гипотензивных лекарственных препаратов. В любом случае испытуемые не будут принимать последние в ходе исследования.

На протяжении 6-месячного двойного слепого периода месяцев участники получают зилебесиран или плацебо. В последующем 6-месячном открытом периоде пациенты из группы плацебо переводятся на зилебесиран.

Клиническое исследование KARDIA-2 (NCT05103332) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) тестирует добавление зилебесирана к гипотензивной терапии взрослых пациентов (n=800) с гипертонией, которая не контролируется лекарственными препаратами.

Среди критериев включения: усредненное дневное систолическое артериальное давление в пределах 155–180 мм рт. ст. или 145–180 мм рт. ст. (соответственно при ранее нелеченной и леченной гипертонии), которое должно снизиться до 130–160 мм рт. ст. после вводного периода исследования.

Вводный 4-недельный период предполагает прием какого-либо гипотензивного лекарства (олмесартана, амлодипина или индапамида). В последующем 6-месячном периоде участники получают зилебесиран или плацебо — на фоне ранее выбранного гипотензивного препарата (по прошествии 3 месяцев могут быть добавлены дополнительные таковые, если гипертония не купируется).

 

Зилебесиран: какие перспективы

Согласно консенсусному мнению, снижение артериального давления более чем на 5 мм рт. ст. является клинически значимым, и потому терапевтические показатели зилебесирана выглядят обнадеживающими. Коммерческий успех препарата обусловлен главным образом схемой его дозирования, поскольку приверженность пациентов фармакотерапии гипертонии решительно недостаточна.

Ввиду того, что зилебесиран селективно таргетирован против выработки ангиотензиногена в печени, оказываемые им альтерирующие эффекты на почечный ангиотензин II минимальны. Другими словами, почечные компенсаторные механизмы не затрагиваются. Это улучшает терапевтический индекс, позволяя назначать зилебесиран в повышенных дозах, не опасаясь развития неблагоприятных событий типа гипотензии, гиперкалиемии и острой почечной недостаточности, с которыми сталкиваются принимающие стандартные блокаторы RAAS, поскольку они нацелены на нижележащие относительно AGT компоненты сигнального пути RAAS.

«Мосмедпрепараты»

Опять же, зилебесиран позволит избавиться от избыточности в количестве назначаемых гипотензивных препаратов разных классов.

  • Предположительно, «Алнайлам» будет позиционировать зилебесиран для лечения неконтролируемой гипертонии (скачкообразность давления, недостаточное снижение в ночное время, плохая приверженность терапии), резистентной к назначению трех или четырех гипотензивных препаратов. Не исключено, в дальнейшем будут подключены пациенты с сердечной недостаточностью или диабетической нефропатией. В целом зилебесиран вполне способен стать новым стандартом лечения первичной гипертонии.

 

Зилебесиран: где доказательства

В пользу того, что технологический подход «Алнайлам» сработает в задаче лечения гипертонии, свидетельствует тройка поставленных ею на коммерческие рельсы РНК-интерференционных (RNAi) препаратов против редких заболеваний:

  • «Онпаттро» (Onpattro, патисиран), предназначенный для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP);
  • «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран), ориентированный на лечение острой печеночной порфирии (AHP);
  • «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран) — первое лекарственное средство, нацеленное на терапию первичной гипероксалурии 1-го типа в любом возрасте.

Кроме того, «Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) — РНК-интерференционный препарат, предназначенный для мощного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) посредством одной инъекции раз в полгода. За оригинальной идеей «Леквио» стоит «Алнайлам».

 

Ionis Pharmaceuticals и передовое лечение гипертонии

«Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) пробует силы с экспериментальным IONIS-AGT-LRx, который, по аналогии с ALN-AGT, таргетирован против ангиотензиногена (AGT) в печени и предназначен для лечения гипертонии, не поддающейся лечению стандартными кардиологическими препаратами.

 

IONIS-AGT-LRx: механизм действия

Подкожно назначаемый IONIS-AGT-LRx представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, ингибирующий синтез ангиотензиногена в печени. IONIS-AGT-LRx, будучи в точности комплементарным мРНК, кодирующей AGT, связывается с ее нетранслируемым участком, тем самым приводя к ее же разрушению рибонуклеазой. В итоге предотвращается трансляция и останавливается синтез ангиотензиногена.

В доклинических исследованиях IONIS-AGT-LRx на моделях грызунов с гипертонией или острой почечной недостаточностью продемонстрировано устойчивое снижение артериального давления и падение уровня циркулирующего AGT на 90%.

Если «Айонис» коммерциализирует IONIS-AGT-LRx, его подкожные инъекции будут осуществляться один или два раза в месяц.

Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода
Изображение: JACC Basic Transl Sci. 2021 Jun; 6(6): 485–496.

 

IONIS-AGT-LRx: клинические результаты

«Айонис» завершила два клинических испытания фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые), которые проверили терапевтическую оправданность назначения IONIS-AGT-LRx в ходе лечения резистентной гипертонии.

Клиническое исследование NCT03714776 охватило взрослых пациентов (n=25) с первичной гипертонией, придерживающихся стабильного курса гипотензивных лекарственных средств: два препарата, один из которых ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатор рецептора ангиотензина II (БРА), а второй — бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик.

Систолическое давление испытуемых должно было укладываться в диапазон 140–165 мм рт. ст.

На протяжении 6 недель участникам, которые прекратили прием всех гипотензивных препаратов, назначали 80-мг дозу IONIS-AGT-LRx или плацебо — подкожной инъекцией один раз в неделю.

Результаты получились следующими:

  • уровень сывороточного ангиотензиногена в группе IONIS-AGT-LRx снизился на 54,0±24,8% — против его роста на 12,6±23,3% в группе плацебо (p<0,001), при этом статистически значимое расхождение начало отмечаться на 8-й день, оставаясь таким вплоть до 78-го дня;
  • назначение IONIS-AGT-LRx привело к численно большему (но статистически незначимому) падению систолического и диастолического давления: на усредненных −8 мм рт. ст. (95% ДИ: −17 — +2) и −1 мм рт. ст. (95% ДИ: −8 — +5) соответственно;
  • в группе IONIS-AGT-LRx большая пропорция пациентов, чем в контрольной группе, показала снижение систолического и диастолического давления не менее чем на 5, 10 или 15 мм рт. ст., а также вышла к целевым показателям ниже 140 и 90 мм рт. ст. соответственно;
  • профиль безопасности IONIS-AGT-LRx характеризовался приемлемостью: не зафиксировано гипотензивных событий, гиперкалиемии или почечных нарушений.

Клиническое исследование NCT04083222 (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=26) с первичной артериальной гипертензией, придерживающихся стабильного курса гипотензивных лекарственных средств, которые им не помогают.

Участники должны продолжаться следовать гипотензивной терапии из двух-трех препаратов, предполагающей назначение иАПФ или БРА вместе с одним-двумя дополнительными лекарствами, такими как бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов или диуретик (не относящийся к калийсберегающим). При этом 65% испытуемых принимали два гипотензивных препарата, 35% — три.

На протяжении 8 недель пациентам назначали 80-мг дозу IONIS-AGT-LRx или плацебо — подкожной инъекцией один раз в неделю.

Собранные результаты таковы:

  • уровень сывороточного ангиотензиногена в группе IONIS-AGT-LRx снизился на 67,0±14,1% — против его роста на 3,4±17,8% в группе плацебо (p<0,001), при этом статистически значимое расхождение начало отмечаться на 8-й день, оставаясь таким вплоть до 92-го дня;
  • назначение IONIS-AGT-LRx привело к численно большему (но статистически незначимому) падению систолического и диастолического давления: на усредненных −12 мм рт. ст. (95% ДИ: −21 — −4) и −6 мм рт. ст. (95% ДИ: −11 — −1) соответственно;
  • в группе IONIS-AGT-LRx большая пропорция пациентов, чем в контрольной группе, показала снижение систолического и диастолического давления не менее чем на 5, 10 или 15 мм рт. ст., а также вышла к целевым показателям ниже 140 и 90 мм рт. ст. соответственно;
  • не наблюдалось существенных отличий между исходами в зависимости от того, принимали ли пациенты два или три гипотензивных препарата;
  • профиль безопасности IONIS-AGT-LRx характеризовался приемлемостью: не зафиксировано гипотензивных событий, гиперкалиемии или почечных нарушений.

 

IONIS-AGT-LRx: что дальше

«Айонис» запустила пару клинических испытаний фазы IIb (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые проверяют еженедельное назначение IONIS-AGT-LRx в различных дозах и на различных популяциях пациентов:

  • клиническое исследование ASTRAAS (NCT04714320) изучает IONIS-AGT-LRx при резистентной неконтролируемой гипертонии среди пациентов, уже принимающих три и более гипотензивных препарата;
  • клиническое исследование ASTRAAS-HF (NCT04836182) тестирует IONIS-AGT-LRx среди пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF).

«Айонис» также организовала клиническое исследование NCT04731623 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое), которое обкатывает IONIS-AGT-2.5-LRx (ION904) — следующее поколение ингибирующего синтез ангиотензиногена антисмыслового олигонуклеотида, который в более чем 10 раз сильнее, чем IONIS-AGT-LRx. Не исключено, назначение препарата можно будет осуществлять еще реже, а сам он будет реализован в пероральной рецептуре.

 

IONIS-AGT-LRx: где доказательства

Можно смело надеяться на успех антисмысловой терапии гипертонии, ведь «Айонис» уже коммерциализировала три лекарственных препарата, сделанных в рамках данной технологической модальности:

  • «Тегседи» (Tegsedi, инотерсен): ориентирован на терапию взрослых пациентов с наследственным транстиретиновым амилоидозом (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известным как семейная амилоидная полинейропатия (FAP);
  • «Вейливра» (Waylivra, воланесорсен): применяется в качестве дополнительной к диете терапии взрослых пациентов с генетически подтвержденным диагнозом семейной хиломикронемии (FCS) и высоким риском панкреатита, если ответ на диету и липидоснижающие препараты недостаточен.

 

Дополнительные материалы

Стойкое снижение уровня циркулирующего ангиотензиногена и артериального давления через 6 месяцев после однократного приема пациентами с гипертонией РНК-интерференционного терапевтического средства ALN-AGT, таргетированного на синтез печеночного ангиотензиногена. // Durable reductions in circulating angiotensinogen and blood pressure 6 months after single doses of ALN-AGT, an RNA interference therapeutic targeting hepatic angiotensinogen synthesis, in hypertensive patients. AHA 2021. [PDF]

Безопасность и переносимость РНК-интерференционной терапии ALN-AGT, направленной на синтез печеночного ангиотензиногена, среди пациентов с гипертонией при ограничении натрия или совместном приеме ирбесартана. // Safety and tolerability of ALN-AGT, an RNA interference therapeutic targeting hepatic angiotensinogen synthesis, in hypertensive patients during sodium depletion or irbesartan coadministration. AHA 2021. [PDF]

РНК-интерференционный препарат ALN-AGT, таргетированный на ангиотензиноген: безопасность, фармакодинамика и влияние на артериальное давление в ходе рандомизированного исследования среди взрослых гипертоников, получивших одну дозу. // Safety, pharmacodynamics, and blood pressure effects of ALN-AGT, an RNA interference therapeutic targeting angiotensinogen, in a randomized single ascending dose study of hypertensive adults. ESH-ISH 2021. [PDF]

Дозозависимое снижение артериального давления, обеспеченное РНК-интерференционной (RNAi) терапией, таргетирующей ангиотензиноген: промежуточные результаты первого клинического испытания среди гипертоников. // Dose-related reductions in blood rressure with a RNA interference (RNAi) therapeutic targeting angiotensinogen in hypertensive patients: interim results from a first-in-human phase 1 study of ALN-AGT01. AHA 2020. [PDF]

Alnylam Pharmaceuticals. ALN-AGT: in development for the treatment of hypertension. June 23, 2020. [PDF]

Снижение артериального давления и улучшение профиля безопасности при помощи ингибирования печеночного ангиотензиногена на моделях гипертонии и почечной недостаточности. // Blood pressure lowering and safety improvements with liver angiotensinogen inhibition in models of hypertension and kidney injury. Hypertension. 2017 Sep;70(3):566-576. [PDF]

Антисмысловое ингибирование ангиотензиногена при помощи IONIS-AGT-LRx: результаты исследований фазы I и II. // Antisense inhibition of angiotensinogen with IONIS-AGT-LRx: results of phase 1 and phase 2 studies. JACC Basic Transl Sci. 2021 Jun; 6(6): 485–496. [источник]

Ionis Pharmaceuticals. Cardiovascular franchise webcast. September 2, 2020. [PDF]

РНК-терапевтическое таргетирование ангиотензиногена. // Targeting angiotensinogen with RNA-based therapeutics. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020 Mar;29(2):180-189. [PDF]

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Присоединиться к обсуждению

2 комментария

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Можно бороться со следствием, а можно с причиной. Гонка за препаратами не сделала людей здоровее

    1. Жить дольше — разве это плохо?