Сприфермин (sprifermin), разрабатываемый «Мерк КГаА» (Merck KGaA) совместно с датской «Нордик байосайенс» (Nordic Bioscience) для регенерации хрящевой ткани поврежденных остеоартрозом суставов, представляет собой синтетическую урезанную форму человеческого фактора роста фибробластов 18 (FGF18), который выступает мощным агонистом рецептора 3 фактора роста фибробластов (FGFR3). Сприфермин стабилизирует анаболический фенотип хондроцитов, стимулирует хондрогенез in vitro, индуцирует восстановление хрящевой ткани на животных моделях с остеоартрозом. Молекула лицензирована «Мерк КГаА» в 2004 году оригинатором в лице «Займоджинетикс» (ZymoGenetics), в 2010-м ставшей частью «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
Сприфермин доказал свою работоспособность, пройдя проверку в клинических испытаниях FORWARD фазы II. Препарат-кандидат также подтвердил целебный эффект и по прошествии года после завершения терапии.
Известно, что in vitro сприфермин индуцирует пролиферацию хондроцитов и синтез внеклеточного матрикса (ECM). Гипотеза состояла в том, что индуцируемая сприфермином хрящевая регенерация является многофазовым последовательным процессом клеточной пролиферации, деградации ECM и образования ECM. Исследователи выявили характеристики ремоделирования ECM в хряще коленного сустава при его остеоартрозе в ответ на длительное применение сприфермина.
Поврежденные остеартрозом эксплантанты пяти пациентов, культивируемые ex vivo, в ответ на все дозы сприфермина (900, 450 и 225 нг/мл) и FGF18 (100 нг/мл) демонстрировали продолжающую нарастать метаболическую активность в сравнении с плацебо (отрицательная контрольная проба) в течение свыше 70 дней терапии.
Биомаркер exProC2, отражающий образование коллагена II типа, вначале снижался (7–28 дни), однако затем (35–70 дни) дозозависимо нарастал, причем в более сильных пределах в ответ на сприфермин, чем FGF18. На 49-й день выброс exProC2, зафиксированный среди эксплантатов со сприфермином (900 нг/мл), оказался в 1,5 раза больше в сравнении с плацебо.
Биомаркер exAGNx1, свидетельствующий об аггреканазоопосредованной деградации аггрекана, увеличивался при воздействии сприфермина и FGF18. На 21-й день выброс exAGNx1 в ответ на сприфермин (450 нг/мл) был в 2,6 раз больше, нежели в случае плацебо.
Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1, 100 нг/мл, положительная контрольная проба) индуцировал повышенную метаболическую активностью и выброс exProC2.
Таким образом, процесс нарастания метаболической активности и образования коллагена II типа в гонартрозных эксплантатах под воздействием сприфермина и FGF18 определен двумя фазами. Дни 7–28 терапии характеризовались снижением образования коллагена II типа и увеличением активности аггреканазы, тогда как дни 35–70 демонстрировали усиление образование коллагена II типа и менее выраженную активность аггреканазы. Другими словами, разрушение хрящевой ткани необходимо для последующего ее образования.
