Главное
Японские «Стемрим» (StemRIM), «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.) и Осакский университет разрабатывают экспериментальный лекарственный препарат редасемтид (redasemtide) — первый представитель нового класса лекарственных соединений, индуцирующих регенерацию.
Редасемтид стимулирует функциональную регенерацию тканей и органов пациента, поврежденных в результате травмы или болезни, путем максимального использования врожденной способности человеческого организма к восстановлению тканей. Редасемтид увеличивает количество циркулирующих мезенхимальных стволовых клеток и накапливает их в поврежденных тканях путем мобилизации мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в периферический кровоток, что приводит к ускорению восстановления поврежденных тканей.
Редасемтид — простой и относительно недорогой фармакологический аналог регенеративной медицины (восстановление пораженной болезнью или поврежденной ткани), сложной и дорогостоящей ввиду необходимости производства стволовых клеток или трансплантации культивированных клеток.
Редасемтиду по силам найти должное применение в лечении таких заболеваний, как дистрофический буллёзный эпидермолиз, церебральный инфаркт (острый ишемический инсульт головного мозга), кардиомиопатия (ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия), остеоартроз коленного сустава (гонартроз), хроническое заболевание печени по причинам алкогольного стеатогепатита, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) или хронического вирусного гепатита B или C, инфаркт миокарда, фиброз легких, травматическое повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга, атопический дерматит, цереброваскулярные заболевания, трудноизлечимые язвы кожи, боковой амиотрофический склероз (БАС), язвенный колит, системный склероз.
Редасемтид: механизм действия
Редасемтид (redasemtide, S-005151, PJ1) представляет собой модулятор стволовых клеток. После внутривенного введения редасемтида запускаются процессы, которые оказывают регенеративные эффекты, сходные с наблюдаемыми в ходе процедур регенеративной медицины.
Редасемтид является пептидным аналогом белка 1 группы с высокой подвижностью (HMGB1), также известного как амфотерин (amphoterin), и включает в свой состав синтетическую последовательность из 44 аминокислотных остатков, относящихся к биоактивному домену HMGB1. В состав редасемтида не входят функциональные домены HMGB1, связанные с воспалительными реакциями.
HMGB1 — негистоновый ядерный белок, регулирующий ремоделирование структуры хроматина в качестве молекулярного шаперона в ДНК-белковом комплексе хроматина [1].
HMGB1 выполняет две противоположные функции: поддерживает восстановление тканей [2] и индуцирует воспаление [3] [4] [5].
В поврежденных или инфицированных тканях HMGB1 активно секретируется макрофагами и дендритными клетками или пассивно высвобождается из некротических клеток, тем самым индуцируя ремоделирование тканей путем активации воспалительных реакций (то есть инфильтрации макрофагов и нейтрофилов) посредством связывания с Toll-подобными рецепторами (TLR) и/или рецепторами конечных продуктов гликирования на их поверхности [6].
Параллельно HMGB1 ингибирует сигналы TLR и блокирует распространение воспаления на окружающие ткани [5] [7].
HMGB1 усиливает мобилизацию в поврежденную ткань костномозговых мезенхимальных клеток с рецептором тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFRα+) [8] [9] [10].
При внутривенном введении редасемтида мезенхимальные стволовые (стромальные) клетки из костного мозга пациента мобилизуются (вовлекаются) в периферическую кровь и накапливаются в местах повреждения, стимулируя регенерацию тканей и заживление пораженных участков. Благодаря таким свойствам мезенхимальных стволовых клеток, как клеточная миграция, иммуномодулирующая и трофическая функции, а также способность регулировать фиброз и запускать регенерацию тканей, редасемтид, как ожидается, найдет терапевтическое применение при широком спектре заболеваний.
Поскольку мобилизованные редасемтидом клетки являются эктодермальными мезенхимальными стволовыми клетками, сохраняется высокий уровень их плюрипотентности, и поскольку культивирование ex vivo не проводится, сохраняется высокий уровень их способности к дифференцировке.
Исходя из лабораторных и эмбриологических данных, редасемтиду по силам индуцировать регенерацию таких поврежденных тканей, как костная ткань (эктодермальные мезенхимальные стволовые клетки дифференцируются в остеобласты), хрящевая (хондроциты), жировая (адипоциты), соединительная (фибробласты), мышечная (миоциты), эпидермальная (кератиноциты), нервная (нейроны), а также кровеносных сосудов (сосудисто-эндотелиальные клетки).
Если говорить о практическом использовании редасемтида, как индуктора / промотора функциональной тканевой регенерации, его применение видится в трех направлениях:
- Для непосредственного лечения заболеваний. Ткани, поврежденные различными физиологическими состояниями, травмами, ожогами, воспалением, аутоиммунными патологиями, генетическими нарушениями и т. п., вызывающими ишемию, гипоперфузию, гипоксию, некроз. В доклинических исследованиях на моделях животных был подтвержден терапевтический эффект редасемтида при таких заболеваниях, как инфаркт головного мозга, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, буллёзный эпидермолиз, трудноизлечимые язвы кожи, повреждение спинного мозга, боковой амиотрофический склероз, травматическое повреждение головного мозга, язвенный колит.
- Для опосредованного лечения заболеваний. Редасемтид может стать альтернативой инвазивному забору мезенхимальных стволовых клеток из костного мозга. Предложена методика подкожной имплантации устройства с редасемтидом, который осуществляет сбор последних из периферической крови; полученные клетки в дальнейшем трансплантируются в области тканевого повреждения.
- Для предупреждения заболеваний. Редасемтид может применяться в качестве профилактического лекарственного средства, которое предотвращает нарушение или ухудшение функций тканей, вызванное уменьшением количества тканевых стволовых клеток, или в качестве лекарственного средства против старения, замедляющего прогрессирование возрастных изменений.
За открытием и разработкой редасемтида стоит «Стемрим» (StemRIM), вышедшая из стен Осакского университета в октябре 2006 года.
Финансовые вливания в изыскания «Стемрим» составили 3,4 млрд иен (23,5 млн долларов). В начале августа 2019 года «Стемрим» стала публичной компанией.
Редасемтид: клиническая проверка
Дистрофический буллёзный эпидермолиз
Клиническое исследование UMIN000029962 фазы II (нерандомизированное, открытое) пригласило пациентов (n=9) с дистрофическим буллёзным эпидермолизом.
Участникам назначали внутривенно редасемтид в дозе 1 мг/кг: в первую неделю раз в день четыре дня подряд, с 2-й по 4-ю неделю два раза в неделю — всего 10 инфузий.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена скоростью изменения общей площади волдырей, эрозий и язв на всём теле по сравнению с исходным уровнем.
По итогам 28-недельных наблюдений (с последующим продолжением в рамках наблюдательного клинического исследования JapicCTI-194798) 78% испытуемых (n=7/9) продемонстрировали статистически значимые улучшения, притом что у 44% (n=4/9) зафиксирован полный ответ, когда площадь поражений максимально приблизилась к нулевой. Пациенты отметились исчезновением, умягчением или улучшением состояния шрамов, рубцов, волдырей, эрозий, струпьев, а также эпителизацией рефрактерных язв.
Несмотря на успешную клиническую проверку редасемтида в лечении дистрофического буллёзного эпидермолиза, для подачи регулятору заявки на регистрацию препарата необходимо проведение еще одного подтверждающего эффективность клинического испытания. Не исключено, это займет продолжительное время, поскольку пациентов с этим заболеванием решительно недостаточно.
До недавних пор не существовало одобренного лечения дистрофического буллёзного эпидермолиза — терапия была ограничена паллиативной помощью. В середине мая 2023 года «Кристал байотек» (Krystal Biotech) предложила генно-терапевтический топический препарат «Виджувек» (Vyjuvek, беремаген геперпавек), который весьма успешно справляется с лечением этого редкого и тяжелого генетического заболевания.
«Виджувек»: генная терапия дистрофического буллёзного эпидермолиза
Генно-терапевтический препарат беремаген геперпавек авторства Krystal Biotech спасет от неминуемой смерти.
Острый ишемический инсульт
JapicCTI-194963
Клиническое исследование JapicCTI-194963 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло японских пожилых (60–80 лет) пациентов (n=150) с острым периодом ишемического инсульта, не подходящих для проведения реваскуляризационной терапии, включая тромболитическую терапию (вливание тканевых активаторов плазминогена) и механическую тромбэктомию (внутрисосудистая реканализация).
Среди основных критериев включения: подтвержденный МРТ диагноз супратенториального ишемического инсульта; прошло не более 4,5–24 часов после манифестации ишемического инсульта; балл тяжести инсульта 8–22 по шкале инсультов Национальных институтов здравоохранения США (NIHSS); отсутствие быстрого изменения неврологических признаков в течение 30 минут до зачисления в исследование.
Испытуемые получали внутривенно плацебо или редасемтид 1,5 мг/кг — один раз в день на протяжении 5 дней.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением балла по модифицированной шкале Рэнкина (mRS), оценивающей степень инвалидизации по прошествии 90 дней после начала лечения.
В середине декабря 2021 года «Сионоги и Ко» объявила об успешности клинической проверки редасемтида в терапии острого ишемического инсульта, тем самым дав надежду на кардинально новое лечение этого весьма распространенного патологического состояния, которое сейчас успешно купируется в очень узком временном терапевтическом окне. Результаты будут опубликованы позже. К запуску готовится клиническое исследование фазы III.
В середине октября 2022 года «Сионоги и Ко» поделилась основными результатами лечения острого ишемического инсульта при помощи редасемтида. Установлено, что экспериментальная терапия обеспечила рост пропорции пациентов, которым не требовалась посторонняя помощь (mRS ≤ 2): 34% человек (n=23/68) в группе редасемтида — против 18% (n=18/60) в группе плацебо.
REvive
Вместо ранее планировавшегося клинического испытания фазы III было принято решение о запуске клинического исследования REvive (NCT05953480) фазы IIb (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного) — ввиду необходимости досконального определения нужной терапевтической дозы редасемтида.
Взрослым участникам (n=627) с острым ишемическим инсультом, манифестировавшим не позднее 25 часов назад и не пригодным для проведения реваскуляризационной терапии, назначают плацебо или редасемтид в дозе 1,5 мг/кг или 0,75 мг/кг — на протяжении 5 дней.
Первичная конечная точка эффективности лечения установлена изменением балла по модифицированной шкале Рэнкина (mRS), оценивающей степень инвалидизации по прошествии 90 дней после начала лечения.
По завершении исследования (приблизительно весной 2025 года) «Сионоги и Ко» приступит к опорной клинической проверке фазы III, необходимой для отправки регуляторам регистрационного досье редасемтида.
Остеоартроз коленного сустава
Завершено клиническое исследование jRCT2021200034 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) редасемтида среди взрослых пациентов (n=20) с медиальным остеоартрозом коленного сустава (гонартрозом), которые прошли высокую остеотомию большеберцовой кости и артроскопическое микрофрактурирование.
Сразу после оперативного вмешательства участникам назначали внутривенно плацебо или редасемтид в дозе 1,5 мг/кг — 8 инфузий раз в 3–4 дня в течение 4 недель.
Затем по истечении 48 недель оценивалась эффективность применения редасемтида относительно плацебо в том, что касается морфологических и функциональных изменений в коленном суставе, включая гистологическую и МРТ-оценку, оценку по шкале тяжести рентгенологических изменений Келлгрена — Лоуренса (KL), шкале оценки исходов повреждений коленного сустава и остеоартроза (KOOS), шкале функционирования коленного сустава Лисхольма (LKSS), шкале выраженности остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC).
На дату марта 2023 года назначение редасемтида в целях лечения гонартроза засвидетельствовало приемлемую безопасность. Анализ собранных клинических результатов эффективности терапии всё еще продолжается. Согласно данным МРТ, которые оценили морфологическое состояние поврежденных хрящей, через 52 недели после начала лечения в группе редасемтида продемонстрирована тенденция к большему, чем в группе плацебо, уменьшению площади дефектов в области медиального мыщелка бедренной кости, а также удовлетворительную хрящевую регенерацию.
Хроническое заболевание печени
Завершено клиническое исследование jRCT2031200232 фазы II (нерандомизированное, открытое) редасемтида среди взрослых пациентов (n=10) с хроническим заболеванием печени.
Заболевание участников должно быть вызвано следующими причинами: алкогольный стеатогепатит (алкогольное воздержание более 6 месяцев), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [на физической и диетической терапии более 6 месяцев], хронический вирусный гепатит B (отрицательный результат на наличие ДНК вируса в течение минимум 6 месяцев после противовирусной терапии), хронический вирусный гепатит C (устойчивый вирусологический ответ на протяжении более 12 месяцев после противовирусного лечения).
Среди основных критериев включения: тяжесть цирроза печени 7 баллов или менее по классификации Чайлда — Пью; измеренная магнитно-резонансной эластографией (МРЭ) эластичность печеночной ткани превышает 4 кПа; патофизиология должна характеризоваться стабильностью в 3-х месячном наблюдательном периоде, предшествовавшем началу исследования.
Участникам назначали внутривенно редасемтид 1,5 мг/кг двумя различными схемами: либо 4 инфузии еженедельно, либо 7 инфузий (первые 4 еженедельно, затем на 8-й, 15-й и 22-й день).
Далее в течение 28 недель наблюдений анализировалась эффективность лечения путем оценки фиброза и воспаления печени, ее функциональных характеристик.
На дату апреля 2023 года применение редасемтида характеризовалась приемлемой переносимостью и удовлетворительной безопасностью. Согласно эксплоративной оценке эффективности терапии, через 78 и 162 дня после начала лечения зафиксирована тенденция к улучшению эластичности печени, а также (в ряде случаев) — статуса ее фибротизации. Улучшение фиброза печени имело место быть у 60% (n=3/5) и 40% (n=2/5) пациентов, соответственно получивших 4 и 7 вливаний редасемтида.
Кардиомиопатия
Осуществляется подготовка к запуску клинического исследования фазы II, которое протестирует пригодность редасемтида в лечении ишемической или дилатационной кардиомиопатии.
Тканевая регенерация: что дальше
Научная экспертиза «Стемрим» (StemRIM), простирающаяся за пределы только одного редасемтида, предполагает дальнейшую разработку лекарственных средств, обеспечивающих регенерацию поврежденных тканей.
Так, экспериментальный пептидный препарат RIM3, мобилизующий костномозговые мезенхимальные стволовые клетки, проходит доклиническую проверку в терапии язвенного колита и атопического дерматита (экземы).
На экспериментальном конвейере «Стемрим» присутствуют белковые препараты (получены из белков организма, экстрагированных из живой ткани), которые при внутривенном введении или местном применении привлекают и аккумулируют мезенхимальные стволовые клетки иным способом, нежели редасемтид и его аналоги.
Так, если область тканевого повреждения мала (или повреждение находится не в острой фазе), уровень стромального клеточного фактора 1 (SDF-1, CXCL12), как одного из триггеров клеточной мобилизации в условиях гипоксии, низок, и потому мезенхимальные стволовые клетки не привлекаются и не накапливаются в должном количестве. В подобной ситуации может помочь введение разрабатываемого белкового препарата, аналога SDF-1, в периферию очага поражения с целью аккумулирования мезенхимальных стволовых клеток в системе кровообращения, близкой к проходящему лечение органу.
«Стемрим» также высказала идею генной терапии на основе мезенхимальных стволовых клеток. В случае какого-либо генетического заболевания нужный функциональный ген ex vivo трансфектируется в собранные аферезом у пациента мезенхимальные стволовые клетки, которые затем возвращаются обратно в организм. Помимо должного терапевтического эффекта можно ожидать равно как отсутствие реакций иммунного отторжения, так и длительного действия ввиду иммунной толерантности таких клеток.
