Редасемтид: универсальное лекарство для регенерации любых тканей

HMGB1 — негистоновый ядерный белок, регулирующий ремоделирование структуры хроматина в качестве молекулярного шаперона в ДНК-белковом комплексе хроматина [1]. HMGB1 выполняет две противоположные функции: поддерживает восстановление тканей [2] и индуцирует воспаление [3] [4] [5] В поврежденных или инфицированных тканях HMGB1 активно секретируется макрофагами и дендритными клетками или пассивно высвобождается из некротических клеток, тем самым индуцируя ремоделирование тканей путем активации воспалительных реакций (то есть инфильтрации макрофагов и нейтрофилов) посредством связывания с Toll-подобными рецепторами (TLR) и/или рецепторами конечных продуктов гликирования на их поверхности [6]. Параллельно HMGB1 ингибирует сигналы TLR и блокирует распространение воспаления на окружающие ткани. [4] [7] HMGB1 усиливает мобилизацию в поврежденную ткань костномозговых мезенхимальных клеток с рецептором тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFRα⁺). [8] [9] [10]

При внутривенном введении редасемтида мезенхимальные стволовые (стромальные) клетки из костного мозга пациента мобилизуются (вовлекаются) в периферическую кровь и накапливаются в местах повреждения, промотируя регенерацию тканей и заживление пораженных участков. Благодаря таким свойствам мезенхимальных стволовых клеток, как клеточная миграция, иммуномодулирующая и трофическая способность, а также способность регулировать фиброз и запускать регенерацию тканей, редасемтид, как ожидается, найдет терапевтическое применение при широком спектре заболеваний.

Поскольку мобилизованные редасемтидом клетки являются эктодермальными мезенхимальными стволовыми клетками, сохраняется высокий уровень их плюрипотентности, и поскольку культивирование ex vivo не проводится, сохраняется высокий уровень их способности к дифференцировке.

Исходя из лабораторных и эмбриологических данных, редасемтид способен индуцировать регенерацию таких поврежденных тканей, как костная ткань (эктодермальные мезенхимальные стволовые клетки дифференцируются в остеобласты), хрящевая (хондроциты), жировая (адипоциты), соединительная (фибробласты), мышечная (миоциты), эпидермальная (кератиноциты), нервная (нейроны), а также кровеносных сосудов (сосудисто-эндотелиальные клетки).

Если говорить о практическом использовании редасемтида, как индуктора/промотора функциональной регенерации тканей, его применение видится в трех направлениях:

• Для непосредственного лечения заболеваний. Ткани, поврежденные различными физиологическими состояниями, травмами, ожогами, воспалением, аутоиммунными состояниями, генетическими нарушениями и т. п., вызывающими ишемию, гипоперфузию, гипоксию, некроз. В доклинических исследованиях на моделях животных был подтвержден терапевтический эффект редасемтида при таких заболеваниях, как инфаркт головного мозга, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, буллёзный эпидермолиз, трудноизлечимые язвы кожи, повреждение спинного мозга, боковой амиотрофический склероз, травматическое повреждение головного мозга, язвенный колит.

• Для опосредованного лечения заболеваний. Редасемтид может стать альтернативой инвазивному забору мезенхимальных стволовых клеток из костного мозга. Предложена методика подкожной имплантации устройства с редасемтидом, который осуществляет сбор последних из периферической крови, в дальнейшем полученные клетки трансплантируются в области тканевого повреждения.

• Для предупреждения заболеваний. Редасемтид может применяться в качестве профилактического лекарственного средства, которое предотвращает нарушения или ухудшения функций тканей, вызываемые уменьшением количества тканевых стволовых клеток, или в качестве лекарственного средства против старения, замедляющего прогрессирование возрастных изменений.

За открытием и разработкой редасемтида стоит «Стемрим», вышедшая из стен Осакского университета в 2006 году.

Редасемтид: клиническая проверка

Дистрофический буллёзный эпидермолиз

Клиническое исследование UMIN000029962 фазы II (нерандомизированное, открытое) пригласило пациентов (n=9) с дистрофическим буллёзным эпидермолизом.

Участникам назначали внутривенно редасемтид в дозе 1 мг/кг: в первую неделю раз в день четыре дня подряд, с 2-й по 4-ю неделю два раза в неделю — всего 10 инфузий.

Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена скоростью изменения общей площади волдырей, эрозий и язв на всём теле по сравнению с исходным уровнем.

По итогам 28-недельных наблюдений (с последующим продолжением в рамках наблюдательного клинического исследования JapicCTI-194798) 78% испытуемых (n=7/9) продемонстрировали статистически значимые улучшения, притом что у 44% (n=4/9) зафиксирован полный ответ, когда площадь поражений максимально приблизилась к нулевой. Пациенты отметились исчезновением, умягчением или улучшением состояния шрамов, рубцов, волдырей, эрозий, струпьев, а также эпителизацией рефрактерных язв.

Несмотря на успешную клиническую проверку редасемтида в лечении дистрофического буллёзного эпидермолиза, для подачи регулятору заявки на регистрацию препарата необходимо проведение еще одного подтверждающего эффективность клинического испытания. Не исключено, это займет продолжительное время, поскольку пациентов с этим заболеванием решительно недостаточно.

Сейчас не существует одобренного лечения дистрофического буллёзного эпидермолиза — терапия ограничена паллиативной помощью. В ближайшее время «Кристал байотек» (Krystal Biotech) попытается зарегистрировать генно-терапевтический топический препарат «Виджувек» (Vyjuvek, беремаген геперпавек), который весьма успешно справился с лечением этого редкого и тяжелого генетического заболевания.

Острый ишемический инсульт

Клиническое исследование JapicCTI-194963 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло пожилых (60–80 лет) пациентов (n=150) с острым периодом ишемического инсульта, не подходящих для проведения реваскуляризационной терапии, включая тромболитическую терапию (вливание тканевых активаторов плазминогена) и механическую тромбэктомию (внутрисосудистая реканализация).

Среди основных критериев включения: подтвержденный МРТ диагноз супратенториального ишемического инсульта; прошло не более 4,5–24 часов после манифестации ишемического инсульта; балл тяжести инсульта 8–22 по шкале инсультов Национальных институтов здравоохранения США (NIHSS); отсутствие быстрого изменения неврологических признаков в течение 30 минут до зачисления в исследование.

Испытуемые получали внутривенно плацебо или редасемтид 1,5 мг/кг один раз в день на протяжении 5 дней.

Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением балла по модифицированной шкале Рэнкина (mRS), оценивающей степень инвалидизации по прошествии 90 дней после начала лечения.

В середине декабря 2021 года «Сионоги и Ко» объявила об успешности клинической проверки редасемтида в лечении острого ишемического инсульта, тем самым дав надежду на кардинально новое лечение этого весьма распространенного патологического состояния, которое сейчас успешно купируется в очень узком временном терапевтическом окне. Результаты будут опубликованы позже. К запуску готовится клиническое исследование фазы III.

Остеоартроз коленного сустава

Продолжается клиническое исследование jRCT2021200034 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) редасемтида среди взрослых пациентов (n=20) с медиальным остеоартрозом коленного сустава, которые прошли высокую остеотомию большеберцовой кости и артроскопическое микрофрактурирование.

Сразу после оперативного вмешательства участникам назначают внутривенно плацебо или редасемтид 1,5 мг/кг — 8 инфузий раз в 3–4 дня в течение 4 недель.

Затем по истечении 48 недель оценивается эффективность применения редасемтида относительно плацебо в том, что касается морфологических и функциональных изменений в коленном суставе, включая гистологическую и МРТ-оценку, оценку по шкале тяжести рентгенологических изменений Келлгрена — Лоуренса, шкале оценки исходов повреждений коленного сустава и остеоартроза (KOOS), шкале функционирования коленного сустава Лисхольма, шкале выраженности остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC).

Хроническое заболевание печени

Продолжается клиническое исследование jRCT2031200232 фазы II (нерандомизированное, открытое) редасемтида среди взрослых пациентов (n=10) с хроническим заболеванием печени.

Заболевание участников должно быть вызвано следующими причинами: алкогольный стеатогепатит (алкогольное воздержание более 6 месяцев), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [на физической и диетической терапии более 6 месяцев], хронический гепатит B (отрицательный результат на наличие ДНК вируса в течение минимум 6 месяцев после противовирусной терапии), хронический гепатит C (устойчивый вирусологический ответ на протяжении более 12 месяцев после противовирусного лечения).

Среди основных критериев включения: тяжесть цирроза печени 7 баллов или менее по классификации Чайлда — Пью; измеренная магнитно-резонансной эластографией (МРЭ) эластичность печеночной ткани превышает 4 кПа; патофизиология должна характеризоваться стабильностью в 3-х месячном наблюдательном периоде, предшествовавшем началу исследования.

Участникам назначают внутривенно редасемтид 1,5 мг/кг двумя различными схемами: либо 4 инфузии еженедельно, либо 7 инфузий (первые 4 еженедельно, затем на 8-й, 15-й и 22-й день).

Далее в течение 28 недель наблюдений анализируется эффективность лечения путем оценки фиброза и воспаления печени, ее функциональных характеристик.

Кардиомиопатия

Осуществляется подготовка к запуску клинического исследования фазы II, которое протестирует пригодность редасемтида в лечении ишемической или дилатационной кардиомиопатии.

Тканевая регенерация: что дальше

Научная экспертиза «Стемрим», простирающаяся за пределами только одного редасемтида, предполагает дальнейшую разработку лекарственных средств, обеспечивающих регенерацию поврежденных тканей.

Так, экспериментальный пептидный препарат RIM3, мобилизующий костномозговые мезенхимальные стволовые клетки, проходит доклиническую проверку в терапии язвенного колита и атопического дерматита (экземы).

На экспериментальном конвейере «Стемрим» присутствуют белковые препараты (получены из белков организма, экстрагированных из живой ткани), которые при внутривенном введении или местном применении привлекают и аккумулируют мезенхимальные стволовые клетки иным способом, нежели редасемтид и его аналоги. Так, если область тканевого повреждения мала (или повреждение находится не в острой фазе), уровень стромального клеточного фактора 1 (SDF-1, CXCL12), как одного из триггеров клеточной мобилизации в условиях гипоксии, низок, и потому мезенхимальные стволовые клетки не привлекаются и не накапливаются в должном количестве. В подобной ситуации может помочь введение разрабатываемого белкового препарата, аналога SDF-1, в периферию очага поражения с целью аккумулирования мезенхимальных стволовых клеток в системе кровообращения, близкой к проходящему лечение органу.

«Стемрим» также высказала идею генной терапии на основе мезенхимальных стволовых клеток. В случае какого-либо генетического заболевания нужный функциональный ген ex vivo трансфектируется в собранные аферезом у пациента мезенхимальные стволовые клетки, которые затем возвращаются обратно в организм. Помимо должного терапевтического эффекта можно ожидать равно как отсутствие реакций иммунного отторжения, так и длительного действия ввиду иммунной толерантности таких клеток.