Коротко
- «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics) раскрыла свежие результаты клинических испытаний TG1101-RMS201 фазы II, изучающих препарат-кандидат ублитуксимаб (ublituximab) в ведении рецидивирующего рассеянного склероза. И если в феврале были представлены данные 40 пациентов в пяти когортах дозирования сроком до 24 недель терапии, нынешние охватывают 48 участников в шести когортах. Иммуномодулирующее воздействие ублитуксимаба, таргетированного на B-лимфоцитарный антиген CD20, выражается в стабильном истощении пула B-лимфоцитов и 100-процентном уменьшении поражений головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием.
- В этом году будут получены результаты 48-недельного применения ублитуксимаба. Продолжается набор пациентов для клинических исследований ULTIMATE I и ULTIMATE II фазы III, которые проверят лекарственное соединение в сравнении с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) авторства «Санофи» (Sanofi).
- «ТиДжи» не скрывает, что ублитуксимаб позиционируется прямым соперником «Окревуса» (Ocrevus, окрелизумаб), продвигаемого «Рош» (Roche). Среди ключевых преимуществ ублитуксимаба:
- более сильное уменьшение частоты рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR);
- пониженные дозы;
- ускоренная внутривенная инфузия, отнимающая один час, тогда как вливания окрелизумаба длятся на протяжении не менее 2,5–3,5 часов;
- клятвенные обещания выставить стоимость ублитуксимаба существенно ниже цены «Окревуса».
Подробности
TG1101-RMS201 — 52-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование, проверяющее безопасность и эффективность ублитуксимаба, причем в дозах, существенно меньших, чем те, которые назначаются в ходе его изучения в лечении онкологических B-клеточных заболеваний. Среди критериев включения: участники должны либо столкнуться с более чем одним подтвержденным рецидивом рассеянного склероза за два минувших года, либо характеризоваться активной областью поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием.
Первичная конечная точка выставлена частотой ответа, определенной пропорцией участников, засвидетельствовавших не менее чем 95-процентное уменьшение CD19-положительных B-клеток в периферической крови в течение двух недель после второй инфузии ублитуксимаба.
Пациенты (n=48) были разнесены на шесть когорт, различающихся по дозе ублитуксимаба или плацебо и скорости внутривенного вливания. На 28-й день получавшие плацебо перешли в группу препарата.
По истечении 24 недель терапии результаты для ублитуксимаба оказались следующими:
- частота рецидивов в пересчете на год составила 0,05 (n=48) [для сравнения: окрелизумаб выходит на ARR в пределах 0,16];
- ни у кого из пациентов не выявлено очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием (p=0,003), притом что исходное их среднее число равнялось 3,80 (n=44);
- продемонстрировано 7,67-процентное уменьшение объема поражений головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях (p=0,004), что свидетельствует об облегчении бремени заболевания;
- 98% пациентов находились в безрецидивном статусе;
- у 83% человек отмечено улучшение или стабилизация балла по расширенной шкале инвалидизации (EDSS), среднее его улучшение составило 0,29;
- у большинства участников пул B-клеток оперативно истощился в течение 24 часов после первой дозы ублитуксимаба, медианная 99-процентная деплеция продемонстрирована у всех пациентов к 4-й неделе и сохранялась далее на таком же существенном уровне (n=44);
- ублитуксимаб хорошо переносился, наиболее частыми побочными эффектами были реакции, связанные с инфузиями, причем исключительно легко-умеренной степени;
- показано, что быстрое вливание в течение одного часа максимальной 450-мг дозы ублитуксимаба хорошо переносится и обеспечивает высокий уровень истощения пула B-клеток, поэтому такая дозировка и скорость инфузии поступят на проверку в клиническую программу ULTIMATE фазы III.
43 из 48 пациентов прошли оценку по показателю без признаков активности заболевания (NEDA), который по итогам оказался справедливым для 77% человек:
- без рецидивов (98% участников);
- отсутствие подтвержденного на 24-й неделе прогрессирования инвалидизации (93%);
- отсутствие поражений головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием (100%);
- отсутствие новых или увеличивающихся поражений головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях (84%);
- отсутствие клинического проявления болезни (91%);
- отсутствие проявления болезни на МРТ-изображениях (84%).
Ублитуксимаб — химерическое моноклональное антитело, таргетированное на специфический эпитоп CD20-антигена B-лимфоцитов. Молекула (LFB-R603), разработанная французской «Эл-эф-би байотекнолоджис» (LFB Biotechnologies), относится к третьему поколению лекарственных соединений этого класса.
Благодаря модифицированной схеме гликолизирования за счет кристаллизующегося фрагмента (Fc) с низким содержанием фукозы реализована повышенная аффинность ко всем вариантам Fc-гамма рецептора IIIA (FcγRIIIA, CD16a). В результате чего ублитуксимаб характеризуется многократно усиленной антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью (ADCC), напрямую отражающейся на деплеции B-лимфоцитов, — если сравнить с другими CD20-таргетированными препаратами, такими как «Ритуксан»/«Мабтера» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), «Газива» (Gazyva, обинутузумаб) и «Окревус», которыми занимается «Рош», а также «Арзерра» (Arzerra, офатумумаб), который продвигает «Новартис» (Novartis).
In vitro на донорских клетках здоровых людей и пациентов с хроническим лимфолейкозом (CLL) ублитуксимаб продемонстрировал в 100 раз большую, чем ритуксимаб, ADCC-активность, опосредованную естественными киллерами (NK). In vitro окрелизумаб показал в два-пять раз большую в сравнении с ритуксимабом ADCC-активность против CD20-экспрессирующих клеток.
