Коротко
- «Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), раскрыла результаты двух клинических испытаний фазы III, проверивших эскетамин (esketamine) в лечении терапевтически резистентной депрессии. Под таковой понимается состояние, не отвечающее на два или более антидепрессанта, назначаемых в адекватной дозе с соответствующей продолжительностью для текущего эпизода депрессии.
- Несмотря на то что итоги исследований получились местами противоречивыми, «Джонсон энд Джонсон» всё равно настроена на успех. Предполагается, что заявка на регистрацию будет подана во втором полугодии. Если эскетамин будет одобрен, он станет первым за последние 50 лет новым подходом к ведению рефрактерного большого депрессивного расстройства. С учетом того, что приблизительно в 30% случаев клиническая депрессия не реагирует на имеющиеся на рынке антидепрессанты, спрос на эскетамин однозначно окажется внушительным. Лекарство весьма быстро станет бестселлером, перешагнув планку продаж в один миллиард долларов.
- Надежда на эскетамин зиждется на его схожести с кетамином, низкие дозы которого характеризуются антидепрессантными эффектами, причем проявляющимися очень быстро. Традиционным препаратам, работающим через серотонинергическую систему — избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина (SSRI) и ингибиторам обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI) — требуются недели приема для наступления должного эффекта. При этом, как уже отмечалось выше, многие пациенты попросту на них не отвечают. Опять же, велика востребованность в быстром купировании депрессии среди лиц, склонных к суициду.
Подробности
С точки зрения профиля безопасности к эскетамину есть лишь единственная претензия: отмечена повышенная частота возникновения изменений восприятия и/или диссоциативных симптомов, начинающихся сразу после приема препарата и исчезающих приблизительно через два часа. В этом нет ничего удивительного, ведь эскетамин представляет собой интраназальную рецептуру S-энантиомера кетамина — средства для наркоза и диссоциативного галлюциногена. Молекула, будучи антагонистом NMDA-рецептора (NMDAR), характеризуется большей аффинностью к последнему, нежели аркетамин, R-энантиомер кетамина.
Модулирование NMDAR — перспективный механизм при депрессии. За последние десять лет исследователи всё явственнее убедились, что дерегуляция глутамата (нейротрансмиттера, сигнализирующего через NMDAR), играет важную роль при этом расстройстве. Доказано, что проблемы с сигнализацией глутамата являются определяющим фактором при когнитивных нарушениях и нейродегенерации. Так, «Наменда» (Namenda, мемантин), антагонист NMDAR, одобрен для терапии умеренно-тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. В случае депрессии считается, что блокирование NMDAR способствует улучшению пластичности головного мозга и усилению синаптических связей.
В клинических испытаниях TRANSFORM-2, проведенных на 223 взрослых пациентах, эскетамин (56 или 84 мг дважды в неделю) добавлялся к пероральному антидепрессанту, который участники прежде не получали (дулоксетин, эсциталопрам, сертралин или венлафаксин). Контрольная группа получала плацебо плюс указанный антидепрессант. Добавление последнего необходимо по причине факта высокой резистентности пациентов в лечению.
В группе эскетамина обеспечен выход к первичной конечной точке, заявленной изменением по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) относительно исходного уровня. После 28 дней терапии в группе препарата этот показатель составил [предел среднего] −4,0 [1,69] (95% ДИ: −7,31 — −0,64; односторонний уровень значимости p=0,010), что статистически лучше, чем в группе плацебо. Критерий значимости был установлен низким порогом 0,025 вместо привычного 0,05: проблематика клинических исследований депрессии состоит в том, что ответ на плацебо при этом заболевании всегда высок.
Между тем не получилось продемонстрировать вторичную конечную точку, оформленную началом клинического ответа по прошествии 24 часов после приема дозы, сохраняющегося на протяжении 28 дней лечения. Да, численно группа эскетамина превзошла контрольную группу, однако разница не является статистически значимой (p=0,161). В связи с этим не удалось зафиксировать и другие вторичные конечные точки: изменения по шкале инвалидизации Шихана (SDS) и согласно опроснику здоровья пациента (PHQ-9).
Частота ответа по прошествии 28 дней с улучшением балла MADRS на ≥ 50% в группе эскетамина достигла 69,3% против 52% в группе плацебо. Частота ремиссии (общий балл MADRS ≤ 12) по истечении 28 дней составила 52,5% против 31,0%.
Клинические исследования TRANSFORM-3 вовлекли 138 пожилых людей (в возрасте 65 лет и старше). У такой популяции пациентов большое депрессивное расстройство определено сложностями в ведении, носит затяжной характер, зачастую идет с сопутствующими заболеваниями. Для улучшения переносимости назначение эскетамина дважды в неделю вначале осуществлялось в 28-мг дозе, затем она оставалась прежней либо была увеличена до 56 или 84 мг. Препарат и плацебо применялись, как и в TRANSFORM-2, совместно с пероральным антидепрессантом, новым для каждого конкретного участника.
И хотя эскетамину не хватило совсем немного, чтобы достичь первичной конечной, результаты свидетельствуют в его пользу: медианно несмещенная оценка разницы с плацебо составила −3,6 (95% ДИ: −7,20 — 0,07; p=0,029). Известно, что минимальное изменение балла MADRS на 1,9 является клинически значимым. Тем более, что средняя разница между нынешними антидепрессантами и плацебо лежат в пределах двух-трех пунктов.
Подводя итоги, «Джонсон энд Джонсон» подчеркнула, что впервые в каких-либо клинических испытаниях экспериментальной терапии большого депрессивного расстройства прототипный антидепрессант смог показать превосходство над группой сравнения с действующим препаратом. Что важно, ответ на назначение был фактически мгновенным, причем среди резистентных к лечению пациентов.
Самым ближайшим конкурентом эскетамина является рапастинел (rapastinel), частичный агонист NMDA-рецептора. Молекула «Аллерган» (Allergan) работает несколько иначе, блокируя глициновый сайт NMDA-рецептора, тогда как эскетамин — связывается с дизоцилпиновым сайтом. По мнению «Аллерган» такое различие наделяет рапастинел более благоприятным профилем безопасности. Результаты двух клинических испытаний фазы III появятся не ранее следующего года.
В клинических исследованиях фазы II, итоги которых будут готовы в начале 2019 года, находится AV-101, которым занимается «Вистаджен терапьютикс» (VistaGen Therapeutics). Лекарственное соединение, ингибирующее активность NMDA-рецептора, связывается с его глициновым сайтом.
https://www.youtube.com/watch?v=lrCed8F7JbY
Другие подходы к модулированию NMDA-рецептора обращаются к его субъединице NR2B. Так, CERC-301, придуманному «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и проверяемому «Серекор» (Cerecor), пока не удалось попасть в терапевтическое окно, хотя экспериментальный медикамент и безопасен. Не вышло также у NR2B-таргетированного траксопродила (traxoprodil): «Пфайзер» (Pfizer) отказалась от его дальнейшего тестирования ввиду сердечно-сосудистых проблем.
