Человеческий разум относится к новой идее так же,
как тело относится к странному белку: он отвергает ее.

Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат

Новая научная истина торжествует не потому,
что ее противники признают свою неправоту,
просто ее оппоненты со временем вымирают,
а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.

Макс Планк, физик, нобелевский лауреат

 

Суть проблемы

Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.

Предлагаемые фармотраслью лекарственные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), в своем подавляющем большинстве направлены на терапию RRMS как самой распространенной его формы (85% первичных диагнозов). Так, «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), продвигаемый «Рош» (Roche), декларирует, что подходит для терапии пациентов как с RRMS, так и PPMS. И если при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе окрелизумаб и правда является высокоэффективным ПИТРС (хотя отнюдь не безоговорочно), то в случае первично-прогрессирующего рассеянного склероза назвать «Окревус» действительно работающим пока не получается. Даже Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило окрелизумаб против PPMS с огромной натяжкой — очевидно, ввиду отсутствия каких-либо иных вариантов терапии. Впрочем, швейцарский фармгигант продолжает искать доказательства, что его моноклональное антитело против CD20 справляется и с PPMS.

«Новартис» (Novartis) предлагает «Майзент» (Mayzent, сипонимод), который подходит пациентам с SPMS, но только в активной форме, то есть когда неумолимо прогрессирующее заболевание продолжает характеризоваться периодами рецидивов. Увы, столь же приемлемой эффективности, как при RRMS, сипонимод для пациентов с SPMS организовать не смог.

«Окревус» и «Майзент» всего лишь незначительно сдерживают ухудшение инвалидизации при прогрессирующем рассеянном склерозе: крошечную 6-процентную разницу с плацебо никто и никогда не сможет назвать свидетельствующей о фундаментальном изменении течения заболевания.

Вылечить даже тяжелый рассеянный склероз, скорее всего, можно [обновлено]

Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом: на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.

Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.

 

Гипотеза, нашедшая ответ

«Атара байотерапьютикс» (Atara Biotherapeutics) занимается проработкой теории, что вирус Эпштейна — Барр вплотную связан с развитием рассеянного склероза. И для этого она разрабатывает терапию на основе T-клеток, как критически важных компонентов иммунной системы организма, которые избирательно нацелены на специфические вирусные антигены. Таргетированные T-клетки распознают и устраняют из центральной нервной системы B-лимфоциты и плазматические клетки, инфицированные вирусом Эпштейна — Барр. Итогом модулирования патофизиологии рассеянного склероза становится предотвращение последующих аутоиммунных атак и открытие возможности для восстановления центральной нервной системы за счет механизмов ремиелинизации, дендритного и аксонального спраутинга (разрастания), синаптического ремоделирования.

Достижения «Атара», подкрепленные данными клинических испытаний, подтверждают, что ее гипотеза верна. Более того, продемонстрированная клиническая результативность экспериментального лечения прогрессирующего рассеянного склероза невероятна, ведь удалось не всего лишь приостановить ухудшение течения и без того серьезного заболевания, но и развернуть его в обратную сторону.

«Атара» осуществляет клиническую проверку ATA188 — T-клеточного иммунопрепарата, содержащего цитотоксические T-лимфоциты против специфических белковых антигенов вируса Эпштейна — Барр (EBV). Экспериментальный ATA188 является аллогенным и производится загодя культивацией in vitro:

  • У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.
  • B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8+ T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).
  • T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8+ T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).
  • При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.

Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.

Ранее «Атара» пробовала силы с аутологичным T-клеточным иммунопрепаратом ATA190, но в дальнейшем от него отказалась, поскольку производство осуществлялось отдельно под специфику каждого пациента, что весьма трудоемко и затратно.

 

Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом

Клиническое исследование NCT03283826 фазы I проверяет безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам (n=97) с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим. Испытание состоят из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.

Вылечить даже тяжелый рассеянный склероз, скорее всего, можно [обновлено]

В первой части исследования (открытой, с эскалацией дозы) осуществлялась идентификация эффективной дозы ATA188: экспериментальный препарат назначался в четырех различных дозах — 5×106 клеток (когорта 1, n=6), 1×107 клеток (когорта 2, n=6), 2×107 клеток (когорта 3, n=6), 4×107 клеток (когорта 4, n=7). Исходный балл EDSS участников (n=25) составлял медианных 6,0 (4,0–6,5).

В еще не начатой второй части исследования (рандомизированной, двойной слепой, плацебо-контролируемой) будут определены изменения конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.

«Атара» поделилась собранными за 6 и 12 месяцев данными изучения ATA188 в первой части испытания. Для этого был установлен композитный показатель терапевтической эффективности как стабильное улучшение статуса инвалидизации (SDI). Выход к SDI подтверждался при минимально клинически значимом улучшении балла EDSS или времени T25-FW, фиксируемом за период двух последовательных оценок: например, по прошествии трех, а затем шести месяцев.

Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.

«Атара» провела еще одну оценку терапевтической результативности ATA188 при помощи композитной конечной точки, разработанной так, чтобы выявлять ранние признаки эффективности. Речь идет об априорной классификации клинических исходов, оцениваемых по семи шкалам, справедливым для симптомов, функциональных возможностей и степени инвалидизации пациентов с рассеянным склерозом. От лечения требовался выход к статусу клинического улучшения, который подтверждался, если за период двух и более последовательных оценок фиксировались улучшения, продолжающие сохраняться хотя бы на минимальном для клинической значимости уровне.

Вылечить даже тяжелый рассеянный склероз, скорее всего, можно [обновлено]

Шкалы следующие:

  • шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;
  • шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;
  • T25-FW: −20%;
  • 9-HPT: −20%;
  • субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;
  • EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);
  • острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.

Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.

Вылечить даже тяжелый рассеянный склероз, скорее всего, можно [обновлено]

По итогам «Атара» отобрала дозовую когорту 3 для изучения в части 2 клинического испытания. Не исключено, впоследствии подключатся участники из когорты 4 максимальной дозы — как только будут готовы их 12-месячные данные.

Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинического исследования, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.

ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.

 

Клиническая проверка ATA188 против рассеянного склероза: обновленные данные #1 [август 2020 года]

«Атара», продолжающая сбор клинических данных ATA188, нашла подтверждение, что повышенные дозы экспериментального препарата отражаются более высокой пропорцией пациентов, демонстрирующих стабильное улучшение статуса инвалидизации.

Вылечить даже тяжелый рассеянный склероз, скорее всего, можно [обновлено]

Среди ответивших на лечение подобные улучшения проистекают главным образом за счет снижения балла по шкале EDSS: с течением времени терапевтическая эффективность отражается улучшением результатов прохождения тестов T25-FW и 9-HPT.

«Мосмедпрепараты»

Отмечаются благотворные тенденции к улучшению результатов тестов FSS, MSIS-29, MSWS-12.

Вылечить даже тяжелый рассеянный склероз, скорее всего, можно [обновлено]

Данные еще более длительных наблюдений за 6 пациентами засвидетельствовали следующее:

  • 3 участника (из достигших статуса SDI после 6 и 12 месяцев) сохранили его и по прошествии 15 месяцев;
  • 1 пациент добрался до SDI по истечении 24 месяцев;
  • 1 испытуемый оставался в статусе SDI в период 6–18 месяцев.

Вылечить даже тяжелый рассеянный склероз, скорее всего, можно [обновлено]

Выводы, сделанные «Атара», таковы:

  • накопленные данные клинической проверки ATA188 подтвердили безопасность подобного экспериментального лечения прогрессирующих форм рассеянного склероза;
  • эффективность терапии напрямую коррелирует с ростом дозы препарата;
  • пациенты, по прошествии 12 месяцев продемонстрировавшие стабильное улучшение статуса инвалидизации, характеризуются улучшениями показателей усталости, физических функций и способности передвигаться, если сравнивать с теми испытуемыми, которые не достигли указанного статуса SDI;
  • если пациент зафиксировался в статусе SDI на каком-то определенном временном этапе терапии, он в нем остается и дальше;
  • несмотря на клинические успехи ATA188, экспериментальная терапия прогрессирующих форм рассеянного склероза всё равно нуждается в более тщательной проверке, охватывающей большее число пациентов.

 

Клиническая проверка ATA188 против рассеянного склероза: обновленные данные #2 [октябрь 2020 года]

Дальнейшие наблюдения за испытуемыми доказали, что решающее терапевтическое значение имеет повышенная доза ATA188. Так, выход к статусу SDI в двух когортах высоких доз (когорты 3 и 4) оказался справедливым для 42% (n=5/12) и 50% (n=6/12) участников — по прошествии соответственно 12 и 15 месяцев.

Часть 2 клинического исследования изначально ориентировалась на дозовую когорту 3, однако после того как когорта 4 (наивысшая доза) отметилась сходной или даже лучшей результативностью лечения, принято решение переключить всех участников именно на нее.

 

Более чем надежда

И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.

Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.

Вылечить даже тяжелый рассеянный склероз, скорее всего, можно [обновлено]

Клинические испытания аутологичного ATA190, от которого «Атара» отказалась ввиду производственных сложностей, в своей время указали на тот факт, что у пациентов с тяжелой неврологической инвалидностью (исходный балл EDSS 8,0) необратимые аксональная дегенерация и потеря нейронов ограничивают терапевтические возможности для улучшений, даже если аутоиммунные атаки на центральную нервную систему предотвращены при помощи EBV-специфической T-клеточной терапии. Тем не менее и у таких запущенных больных лечение благоприятно отразилось на общем состоянии, физических и когнитивных способностях, а также в физиологической плоскости, включая работу мочевого пузыря, остроту зрения, спастичность.

Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинического испытания, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.

 

Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр

Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств, что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации.

Вылечить даже тяжелый рассеянный склероз, скорее всего, можно [обновлено]
Вирус Эпштейна — Барр (EBV) и рассеянный склероз: гипотеза аутореактивных B-клеток. Изображение: Trends Mol Med. 2020 Mar; 26(3): 296–310.

Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8+, которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.

В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.

Касательно рассеянного склероза, считается, что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.

Анализ посмертных образцов головного мозга пациентов с рассеянным склерозом и здоровых лиц (без неврологических заболеваний), проведенный «Атара», выявил, что, несмотря на признаки инфицирования вирусом Эпштейна — Барр в обеих группах, EBV-положительные иммунные клетки более распространены и густо населяют головной мозг именно больных рассеянным склерозом.

Специалисты «Атара», обратившиеся к иммуногистохимии, гибридизации in situ, оптической микроскопии и полуколичественному анализу, изучили посмертные биоптаты головного мозга больных рассеянным склерозом (n=17) и здоровых лиц (n=9). Наличие LMP-1 было установлено в 93% биоптатов группы рассеянного склероза и 78% контрольной группы, притом что в первой отмечено существенно большее присутствие плазматических клеток CD138+ и LMP-1-обогащенных клеточных популяций.

Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138+ в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.

В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.

Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.

 

Дополнительные свидетельства

Антивирусную терапию рассеянного склероза исповедует швейцарско-французская «Джинейро» (GeNeuro) со своим экспериментальным темелимабом (temelimab). Согласно одной из гипотез, некоторые вирусы способны дать толчок к развитию рассеянного склероза.

Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.

Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.

 

Дополнительные материалы

Phase I study of ATA188, an off-the-shelf, allogeneic Epstein-Barr virus-targeted T-cell immunotherapy for progressive forms of multiple sclerosis. [PDF]

Atara Biotherapeutics. Investor Presentation. March 1, 2021. [PDF]

Corporate and ATA188 Data Update September 11, 2020. [PDF]

ATA 188 Data Update. May 26, 2020. [PDF]

Epstein–Barr Virus in Multiple Sclerosis: Theory and Emerging Immunotherapies. Trends Mol Med. 2020 Mar;26(3):296-310. [источник] [PDF]

Molecular signature of Epstein-Barr virus infection in MS brain lesions. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018 Jun 7;5(4):e466. [источник] [PDF]

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Присоединиться к обсуждению

8 комментариев

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Доброе время суток, мне ИНТЕРЕСНО в Беларуси можно ли участвовать в испытаниях ATA 188?.

    1. См. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03283826 — только в США и Австралии.
      В целом же должно быть понятно, что Белоруссия не является тем рынком сбыта, на который вообще будут ориентироваться какие-либо фармкомпании. Он крошечный, малоприбыльный, с низкой покупательской способностью и отсутствием страховой системы.

  2. у моей дочери рассеянный склкроз с 21 года и 18 лет, форма вторично прогрессирующий, не ходит 1,5 года, плохо говорит, у нее в анализах показывается присутствие этого вируса, есть ли возможность пройти лечение по данной методике, очень просим

    1. Вам следует обратиться в фармкомпанию, которая разрабатывает данное лекарственное средство.

    2. Мне тоже нужна помощь.я больна 11лет.не могу ходить.сил уже нет.
      Совсем

      1. См. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03283826 — в клиническое испытание приглашаются только жители США и Австралии.
        Позже, если всё пойдет удачно и инвесторы осуществлят денежные вливания, список стран, не исключено, будет расширен.

  3. Здравствуйте! мой личный опыт показывает,я на финголемоде,хорошо бы нам подключиться к изучению воздействия того самого яда кешью на процесс восстановления миелина. Даже сьедая 12-15 орешков утром,я чувствую эффект вобензима. Прошу прощения, что вклинилась. Я не врач,я-переводчиик! Просто слежу за развитием событий в этом вопросе,просто надоело!!!!
    Да еще и солу медрол попал!

  4. Как Вы объясняете регистрацию сипонимода в РФ с единственным показанием – ВПРС без указания активности?