Эндогенные вирусы человека (HERV) представляют собой мобильные генетические элементы, занимающие до 8% генома. Репликационный цикл ретровирусов включает вставку («интеграцию») копии ДНК вирусного генома в ядерный геном клетки хозяина. В большинстве случаев инфицируются соматические клетки, но иногда заражению подвергаются зародышевые клетки (гаметоциты). Если последние дают начало новому организму, соответствующие ДНК-инсерции ретровирусного генома становятся интегральной частью генома организма, персистируя в нем миллионы лет. К счастью, последующие мутации, делеции или эпигенетические модификации инактивируют большинство эндогенных вирусов, которые теряют способность к репликации.

Тем не менее некоторые молодые HERV (относительно недавно встроившиеся в геном) могут быть вовлечены в патогенез ряда онкологических и аутоиммунных заболеваний. Гипотеза, впрочем, еще не нашла надежных доказательств.

Так, считается, что ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр (EBV), известными факторами риска рассеянного склероза. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env. У больных рассеянным склерозом установлены его повышенная концентрация в сыворотке крови и наличие РНК этого белка в мононуклеарных клетках периферической крови человека (hPBMC). Кроме того, MSRV-Env обнаруживается на клеточной поверхности инфильтрированных макрофагов и активированной микроглии в областях поражения головного мозга пациентов с рассеянным склерозом, притом что он отсутствует в белом веществе здоровых людей.

MSRV-Env является полным и сильным агонистом эндогенного толл-подобного рецептора 4 (TLR4), сигнальный путь которого играет важную роль во врожденном иммунитете. Сверхактивация TLR4 приводит к запуску провоспалительного каскада и подавлению ремиелинизации. Ex vivo MSRV-Env индуцирует выброс провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин 1 бета (IL-1β), интерлейкин 6 (IL-6) и фактор некроза опухоли (TNF). In vitro MSRV-Env — за счет прямого взаимодействия с TLR4, транзиентно экспрессирующими на клетках-предшественниках олигодендроцитов (OPC), — ингибирует созревание последних, необходимых для ремиелинизации.

Рассеянный склероз и эндогенные вирусы: новый терапевтический подход

GNbAC1 — экспериментальное рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env, дабы его нейтрализовывать. Разработкой занимается швейцарско-французская «Джинейро» (GeNeuro). В сентябре 2018 года «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier), финансирующая исследования GNbAC1, по стратегическим причинам разорвала соглашение с «Джинейро» о лицензировании молекулы, заключенное в декабре 2014 года.

«Джинейро» рассказала о 48-недельных результатах клинических испытаний CHANGE-MS фазы IIb (международных, многоцентровых, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых, рандомизированных), проверивших препарат-кандидат GNbAC1 в терапии 270 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS). Участники один раз в месяц внутривенно получали экспериментальное лечение в дозе 6 мг/кг, 12 мг/кг или 18 мг/кг либо же плацебо. Первичная конечная точка была установлена изменением кумулятивного числа областей поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием.

В группе GNbAC1 продемонстрирован когерентный нейропротективный положительный эффект в отношении атрофии головного мозга. Среди получавших наивысшую дозу показано уменьшение на 31% и 72% кортикальной и таламической атрофии относительно контрольной группы (p=0,045 и p=0,014). При этом за 12-месячный период терапии установлено 29-процентное относительное снижение уменьшения общего объема головного мозга (p=0,079).

Рассеянный склероз и эндогенные вирусы: новый терапевтический подходЧисло T1-гипоинтенсивных поражений, или черных дыр, как маркера перманентного разрушения ткани головного мозга как минимум на 14 мм3 объема, снизилось на 63% (p=0,014).

Рассеянный склероз и эндогенные вирусы: новый терапевтический подходСигнал отношения переноса намагниченности (MTR) примечательно сохранился во всех изученных перивентрикулярных и кортикоцеребральных зонах, тем самым отражая сохранение целостности миелина при назначении GNbAC1.

Рассеянный склероз и эндогенные вирусы: новый терапевтический подходНеобходимо отметить, что 24-недельные результаты назначения GNbAC1 не выявили статистически значимой разницы с плацебо: не удалось выйти к первичной конечной точке и улучшению прочих МРТ-оценок нейровоспаления. И всё же, похоже, благотворный эффект GNbAC1 проявляется спустя какое-то время. Если лекарство встанет на коммерческие рельсы, его применение усматривается, во-первых, в сочетании с противовоспалительными препаратами при рецидивирующих формах рассеянного склероза и, во-вторых, монотерапевтически при прогрессирующем рассеянного склерозе, который, есть мнение, в большей степени соотносится с атрофией головного мозга, нежели воспалением.

Параллельно «Джинейро» тестирует GNbAC1 в клинических исследованиях RAINBOW-T1D фазы IIa на пациентах с сахарным диабетом 1-го типа.

Рассеянный склероз и эндогенные вирусы: новый терапевтический подход

Важная информация
Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.
Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.