Эндогенные вирусы человека (HERV) представляют собой мобильные генетические элементы, занимающие до 8% генома. Репликационный цикл ретровирусов включает вставку («интеграцию») копии ДНК вирусного генома в ядерный геном клетки хозяина. В большинстве случаев инфицируются соматические клетки, но иногда заражению подвергаются зародышевые клетки (гаметоциты). Если последние дают начало новому организму, соответствующие ДНК-инсерции ретровирусного генома становятся интегральной частью генома организма, персистируя в нем миллионы лет. К счастью, последующие мутации, делеции или эпигенетические модификации инактивируют большинство эндогенных вирусов, которые теряют способность к репликации.
Тем не менее некоторые молодые HERV (относительно недавно встроившиеся в геном) могут быть вовлечены в патогенез ряда онкологических и аутоиммунных заболеваний. Гипотеза, впрочем, еще не нашла надежных доказательств.
Так, считается, что ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр (EBV), известными факторами риска рассеянного склероза. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env. У больных рассеянным склерозом установлены его повышенная концентрация в сыворотке крови и наличие РНК этого белка в мононуклеарных клетках периферической крови человека (hPBMC). Кроме того, MSRV-Env обнаруживается на клеточной поверхности инфильтрированных макрофагов и активированной микроглии в областях поражения головного мозга пациентов с рассеянным склерозом, притом что он отсутствует в белом веществе здоровых людей.
MSRV-Env является полным и сильным агонистом эндогенного толл-подобного рецептора 4 (TLR4), сигнальный путь которого играет важную роль во врожденном иммунитете. Сверхактивация TLR4 приводит к запуску провоспалительного каскада и подавлению ремиелинизации. Ex vivo MSRV-Env индуцирует выброс провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин 1 бета (IL-1β), интерлейкин 6 (IL-6) и фактор некроза опухоли (TNF). In vitro MSRV-Env — за счет прямого взаимодействия с TLR4, транзиентно экспрессирующими на клетках-предшественниках олигодендроцитов (OPC), — ингибирует созревание последних, необходимых для ремиелинизации.
GNbAC1 — экспериментальное рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env, дабы его нейтрализовывать. Разработкой занимается швейцарско-французская «Джинейро» (GeNeuro). В сентябре 2018 года «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier), финансирующая исследования GNbAC1, по стратегическим причинам разорвала соглашение с «Джинейро» о лицензировании молекулы, заключенное в декабре 2014 года.
«Джинейро» рассказала о 48-недельных результатах клинических испытаний CHANGE-MS фазы IIb (международных, многоцентровых, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых, рандомизированных), проверивших препарат-кандидат GNbAC1 в терапии 270 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS). Участники один раз в месяц внутривенно получали экспериментальное лечение в дозе 6 мг/кг, 12 мг/кг или 18 мг/кг либо же плацебо. Первичная конечная точка была установлена изменением кумулятивного числа областей поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием.
В группе GNbAC1 продемонстрирован когерентный нейропротективный положительный эффект в отношении атрофии головного мозга. Среди получавших наивысшую дозу показано уменьшение на 31% и 72% кортикальной и таламической атрофии относительно контрольной группы (p=0,045 и p=0,014). При этом за 12-месячный период терапии установлено 29-процентное относительное снижение уменьшения общего объема головного мозга (p=0,079).
Число T1-гипоинтенсивных поражений, или черных дыр, как маркера перманентного разрушения ткани головного мозга как минимум на 14 мм3 объема, снизилось на 63% (p=0,014).
Сигнал отношения переноса намагниченности (MTR) примечательно сохранился во всех изученных перивентрикулярных и кортикоцеребральных зонах, тем самым отражая сохранение целостности миелина при назначении GNbAC1.
Необходимо отметить, что 24-недельные результаты назначения GNbAC1 не выявили статистически значимой разницы с плацебо: не удалось выйти к первичной конечной точке и улучшению прочих МРТ-оценок нейровоспаления. И всё же, похоже, благотворный эффект GNbAC1 проявляется спустя какое-то время. Если лекарство встанет на коммерческие рельсы, его применение усматривается, во-первых, в сочетании с противовоспалительными препаратами при рецидивирующих формах рассеянного склероза и, во-вторых, монотерапевтически при прогрессирующем рассеянного склерозе, который, есть мнение, в большей степени соотносится с атрофией головного мозга, нежели воспалением.
Параллельно «Джинейро» тестирует GNbAC1 в клинических исследованиях RAINBOW-T1D фазы IIa на пациентах с сахарным диабетом 1-го типа.
