«Зепозия» (Zeposia, озанимод) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) в активной форме.

Одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдано «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) разрешило «Зепозию» для терапии взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом в активной форме, подтвержденной клиническими проявлениями (рецидивы) или на МРТ-изображениях головного мозга (области активного воспаления).

«Зепозия» относится к такому же классу пероральных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), как «Гилениа» (Gilenya, финголимод) и «Майзент» / «Кайендра» (Mayzent / Kiendra, сипонимод) авторства «Новартис» (Novartis). Озанимод и сипонимод уместно позиционировать улучшенными версиями финголимода — с точки зрения профиля безопасности: побочных реакций меньше. Если сравнивать эффективность лечения рассеянного склероза, то результативность, выдаваемая «Гиленией», «Майзентом» / «Кайендрой» и «Зепозией», в целом идентична.

Кроме того, назначение «Зепозии» не требует, как в случае с «Майзентом» / «Кайендрой», обязательного предварительного тестирования для выявления генотипа цитохрома P450 2C9 (CYP2C9), ген которого, будучи чрезвычайно полиморфным, может приводить к серьезным изменениям активности этого фермента, что отражается запретом на применение какого-либо лекарства либо корректировкой его дозы.

«Зепозия» (Zeposia, озанимод).

 

«Зепозия»: механизм действия озанимода

Один из подходов к терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза полагается на таргетирование лиганд-рецепторной системы сфингозин-1-фосфата (S1P) в целях модулирования аутоиммунных реакций.

Сфингозин-1-фосфат — липидно-сигнальная молекула, регулирующая ряд биологических процессов посредством своего взаимодействия с семейством рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR). Сфингозин-1-фосфат связывается с пятью таковыми (S1PR1–5), каждый из которых характеризуется, во-первых, разной экспрессией в тканях и, во-вторых, разными оказываемыми физиологическими эффектами, запускаемыми при активации S1P-лигандом.

  • Рецептор 1 сфингозин-1-фосфата (S1PR1) экспрессирует на T- и B-лимфоцитах, астроцитах и нейронах, клетках эндотелия сосудов и кардиомиоцитах. Рецептор 5 сфингозин-1-фосфата (S1PR5) экспрессирует на естественных киллерах, олигодендроцитах и клетках эндотелия сосудов.

Сфингозин-1-фосфат отвечает за важную сигнализацию, необходимую для выхода лимфоцитов из лимфоидных органов в системное русло. Если осуществить соответствующую модуляцию сигнального пути S1P, можно добиться удержания лимфоцитов в лимфоузлах с результирующим ослаблением воспалительных процессов.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) препятствует проникновению периферических иммунных клеток в центральную нервную систему (ЦНС). Однако при рассеянном склерозе (равно как множестве других нейродегенеративных заболеваний) целостность ГЭБ нарушена. И потому эти клетки беспрепятственно инфильтрируют ЦНС: проникшие в нее аутореактивные T-лимфоциты CD8+ секретируют провоспалительные цитокины и способствует рекрутингу и активации других иммуноцитов, включая B-лимфоциты, макрофаги, микроглию, астроциты и плазматические клетки. Нарастающих процесс хронического воспаления ЦНС отражается демиелинизацией, гибелью аксонов, нейродегенерацией.

Поскольку с воспалением ассоциирован повышенный уровень сфингозин-1-фосфата, имеет смысл нацелиться на его сигнальный путь, чтобы заблокировать градиентно-зависимую (из областей с низким градиентом в области с высоким) хемотаксическую миграцию лимфоцитов в ЦНС.

Озанимод (ozanimod, RPC1063) — пероральный низкомолекулярный избирательный агонист рецепторов 1 и 5 сфингозин-1-фосфата (S1PR1 и S1PR5). Иммуномодулирующий механизм действия озанимода обусловлен интернализацией S1P-рецепторов с их последующей деградацией (функциональный антагонизм) в убиквитин-протеасомном метаболическом пути. Это приводит к сдерживанию миграции определенного подтипа активированных лимфоцитов (T-хелперов CD4+ CCR7+ и T-киллеров CD8+ CCR7+) из лимфоидной ткани к местам воспаления. При этом сохраняется целостность иммунологического надзора над инфекциями и опухолями, так как S1P-сигнализация не затрагивает подмножество лимфоцитов, которые не мигрируют через лимфоидную ткань.

«Зепозия»: новый препарат для лечения рецидивирующего рассеянного склероза

Упрощенно говоря, озанимод секвестирует (направляет) лимфоциты в периферические лимфоидные органы, устраняя их из циркуляторного русла и областей хронического воспаления.

Терапевтическая оправданность применения озанимода при рассеянном склерозе обусловлена следующим. Во-первых, он, связываясь с S1PR1 на лимфоцитах, препятствует их миграции в центральную нервную систему, обеспечивая противовоспалительный эффект. Во-вторых, озанимод связывается с S1PR1 и S1PR5 соответственно на астроцитах и олигодендроцитах: функциональный антагонизм астроцитарных S1PR1 сдерживает астроглиоз, а агонизм олигодендроцитарных S1PR5 способствует клеточной выживаемости и промотированию миелинизации. Другими словами, озанимод модулирует разрушительную клеточную активность и сдерживает ухудшение неврологических функций, ассоциированных с рассеянным склерозом: за счет подавления воспалительных цитокинов и процессов димиелинизации и потери аксонов, а также сохранения ГАМК-эргической передачи.

Озанимод располагает 27-кратной селективностью к S1PR1 в сравнении с S1PR5 и более чем 10000-кратной по отношению к S1PR2–4, что минимизирует риски небезопасной активации S1PR3 на кардиомиоцитах.

 

«Зепозия»: эффективность и безопасность терапии рассеянного склероза при помощи озанимода

Регуляторное решение относительно «Зепозии» отталкивалось от результатов двух клинических испытаний SUNBEAM (NCT02294058) и RADIANCE (NCT02047734) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, с активной группой сравнения, многоцентровых, международных), оценивших безопасность и эффективность озанимода. Сравнение проводилось с «Авонексом» (Avonex, интерферон бета-1a), за которым стоит «Байоджен» (Biogen).

Клинические исследования, продолжавшиеся 1 и 2 года соответственно, включили пациентов (n=895 и n=874), которые столкнулись хотя бы с одним рецидивом рассеянного склероза, случившимся до рандомизации либо в предшествовавшем году, либо за период двух минувших лет в том случае, если было подтверждение в виде очага поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием. Исходный балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) участников составлял 0,0–5,0. Пациенты с прогрессирующими формами рассеянного склероза исключались.

Испытуемые получали ежедневно пероральный озанимод или еженедельно внутримышечный интерферон бета-1a. Первичная конечная точка была установлена изменением частоты рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR). Под рецидивом понималось появление имеющих отношение к рассеянному склерозу новых или ухудшение существующих симптомов, сохранявшихся в течение не менее чем 24 часов и предшествовавших относительно стабильному или улучшившемуся неврологическому состоянию, длившемуся хотя бы 30 дней.

«Зепозия»: новый препарат для лечения рецидивирующего рассеянного склероза

Назначение «Зепозии» привело к снижению ARR на 48% и 38% (p<0,0001) относительно группы, получавшей «Авонекс», — соответственно в SUNBEAM и RADIANCE. При этом 78% и 76% испытуемых оставались в безрецидивном статусе за период 1 и 2 лет — против 66% и 64%.

Число новых или увеличивающихся областей поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях составило 1,47 и 1,84 — против 2,84 и 3,18: относительное уменьшение их количества в группе озанимода получилось равным 48% и 42% (p<0,0001).

Число очагов поражения на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием составило 0,16 и 0,18 — против 0,43 и 0,37: относительно уменьшение их количества в группе озанимода получилось равным 63% (p<0,0001) и 53% (p=0,0006).

«Зепозия» не смог отсрочить подтвержденное прогрессирование инвалидизации (CDP), заявленное прибавкой EDSS минимум на 1 балл, сохранявшейся на протяжении 3 и 6 месяцев. Так, в группах озанимода статус рассеянного склероза ухудшился совокупно у 7,6% и 5,8% пациентов — против 7,8% и 4,0% в группах «Авонекса».

Назначение озанимода способствовало более выраженному сдерживанию процессов, приводящих к уменьшению объемов головного мозга, коркового серого вещества, таламуса (p≤0,0133).

Среди самых распространенных побочных реакций на назначение озанимода: инфекции верхних дыхательных путей (у 26% пациентов — против 23% в группе интерферона бета-1a), подъем уровня печеночных трансаминаз (10% — против 5%), ортостатическая гипотензия (4% — против 3%), инфекции мочевыводящих путей (4% — против 3%), боль в пояснице (4% — против 3%), гипертония (4% — против 2%), боль в эпигастральной области (2% — против 1%).

В любом случае назначение «Зепозии» следует осуществлять с постепенным повышением ежедневной дозы (в первую неделю лечения), отслеживая снижение частоты пульса и замедление атриовентрикулярной проводимости. Это необходимо во избежание неблагоприятных кардиологических хронотропных эффектов.

 

«Зепозия»: озанимод и конкуренты

«Бристол-Майерс Сквибб» завладела всем лекарственным портфелем «Селджен» (Celgene), включая озанимод, после ее поглощения в ноябре 2019 года за 74 млрд долларов.

«Селджен» рассчитывала, что озанимод, позиционируемый более безопасной альтернативой «Гилении» (Gilenya, финголимода), выйдет на рынок в конце 2018 года, однако допустила непростительную халатность и небрежность, отправив регулятору неполное досье. И потому пришлось проводить дополнительные работы, чтобы подготовить обновленную заявку на регистрацию, которая была отослана регуляторам лишь в конце марта 2019 года.

По итогам конкурентное преимущество было разорительно упущено: «Новартис» первой предложила препарат «Майзент» / «Кайендра» (Mayzent / Kiendra, сипонимод) — в качестве замены финголимоду и с аналогичными озанимоду механизмом действия и спектром терапевтических показаний.

Рыночная картина складывается следующая. Во-первых, ввиду неминуемой потери патентной защиты «Гилении» в Соединенных Штатах «Новартис» всеми силами продвигает «Майзент» / «Кайендру», педалируя его идентичную терапевтическую эффективность на фоне устранения ключевых проблем с безопасностью.

«Зепозия» (Zeposia, озанимод).

Во-вторых, «Зепозии» придется, очевидно, играть с ценой, чтобы добиться благосклонности страховых компаний, врачей и пациентов.

  • На деле никаких особых ценовых скидок «Бристол-Майерс Сквибб» не внедрила. Для приблизительного ориентирования: если стоимость месячного курса «Гилении» и «Майзента» / «Кайендры» в США выставлена в 9,1 и 8,0 тыс. долларов, то лечение рассеянного склероза при помощи «Зепозии» на протяжении 30 дней обойдется в 7,4 тыс. долларов.

В-третьих, всем этим пероральным ПИТРС несладко в условиях сильнейших позиций «Окревуса» (Ocrevus, окрелизумаб), который в 2018 и 2019 гг. заработал 2,40 и 3,75 млрд долларов для «Рош» (Roche), а за 9 месяцев 2020-го пополнил ее копилку на 3,48 млрд долларов.

Тем временем продолжаются многолетние клинические испытания DAYBREAK (NCT02576717) и ENLIGHTEN (NCT04140305) фазы III: первое уточняет профиль безопасности озанимода, второе выясняет, как изменяется скорость когнитивной обработки у пациентов, согласно тесту на сопоставление символов и цифр (SDMT).

«Бристол-Майерс Сквибб» понимает, что вход озанимода на изрядно насыщенный рынок ПИТРС вряд ли отразится должными доходами. И потому осуществляет его клиническую проверку в терапии иных заболеваний аутоиммунной природы — язвенного колита и болезни Крона. И, похоже, всё получается более чем успешно.

Если вдаваться в подробности, «Зепозия» не привнес ничего нового в парадигму лечения рассеянного склероза. У пациентов, которые уже придерживаются курса терапии финголимодом или сипонимодом, нет весомых причин для переключения на озанимод. «Зепозия», возможно, придется по нраву тем, кто отходит от инъекционных платформенных препаратов, намереваясь лечиться пероральными ПИТРС. Но это было справедливо до появления «Окревуса», который захватил лидерские позиции по эффективности терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза.

Справедливости ради следует пояснить, что S1P-модуляторы — самые, пожалуй, эффективные среди пероральных ПИТРС. Хотя, впрочем, они лишь немногим опережают «Текфидеру» (Tecfidera, диметилфумарат), который, к слову, переродился в лице «Вумерити» (Vumerity, дироксимелфумарат) с улучшенной желудочно-кишечной переносимостью. Опять же, всем S1P-модуляторам сопутствуют определенные риски развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), инфекций, макулярного отека. Существует также проблема, связанная с отказом от лечения S1P-модуляторами: прекращение терапии может привести к резкому ухудшению течения рассеянного склероза — в некоторых случаях до необратимого уровня, отягощенного постоянной инвалидностью.

 

Финголимод

В сентябре 2010 года дебютировал «Гилениа» (Gilenya, финголимод), первым организовавший терапию рецидивирующих форм рассеянного склероза путем модуляции сигнального пути сфингозин-1-фосфата. В марте 2018-го «Гилениа» расширил пригодную популяцию пациентов, став первым ПИТРС, разрешенным для терапии рассеянного склероза у детей и подростков.

Финголимод (fingolimod, FTY720) является неспецифическим модулятором сфингозин-1-фосфата, поскольку с высокой аффинностью связывается с его рецепторами 1, 3, 4 и 5 (S1PR1, S1PR3, S1PR4 и S1PR5). Подобная неизбирательность приводит к побочным эффектам: существуют риски мерцательной брадиаритмии, атриовентрикулярной блокады, подъема уровней печеночных трансаминаз и билирубина.

В конце 2019 года FDA одобрило сразу три генерических копии «Гилении» — авторства китайской «Эйч-и-си фарм» (HEC Pharm) и индийских «Байокон» (Biocon) и «Сан фармасьютикал индастриз» (Sun Pharmaceutical Industries). Однако в июне того же года суд постановил не выпускать никакие дженерики финголимода на рынок США до момента разрешения всех патентных споров, которыми занимается «Новартис» в попытках отсрочить появление копий своего бестселлера (таковых намечено два десятка). Более того, в августе 2020 года «Новартис» защитила патент на схему дозирования финголимода. Таким образом, «Гилениа» еще долгие годы продолжит приносить швейцарскому фармгиганту большие деньги.

В 2018 и 2019 гг. «Гилениа» заработал для «Новартис» 3,34 и 3,22 млрд долларов, за 9 месяцев 2020-го препарат сгенерировал 2,24 млрд долларов.

 

Сипонимод

В конце марта 2019 года «Новартис» выпустила препарат «Майзент» / «Кайендра» (Mayzent / Kiendra, сипонимод), ориентированный на терапию рецидивирующих форм рассеянного склероза. Для американских пациентов препарат стал первым, официально разрешенным против вторично-прогрессирующего рассеянного склероза в активной форме.

Сипонимод (siponimod, BAF312), будучи модулятором сфингозин-1-фосфата, получился куда более избирательным, нежели финголимод, поскольку селективно таргетирован на S1PR1 и S1PR5. Сипонимод, в отличие от озанимода, во-первых, характеризуется одинаковой аффинностью к S1PR1 и S1PR5 и, во-вторых, проявляет относительно большее сродство к S1PR4.

Избирательность сипонимода наделила «Майзент» / «Кайендру» статусом более безопасного варианта финголимода.

«Новартис» также доказала, что «Майзенту» / «Кайендре» по силам на четыре с лишним года отсрочить время до необходимости в использовании инвалидной коляски пациентами со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в активной форме. Другими словами, сипонимод позволит сохранить самостоятельность передвижения.

 

Понесимод

В конце марта 2020 года «Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), отправила заявку на регистрацию препарата-кандидата понесимод против рецидивирующих форм рассеянного склероза.

Понесимод (ponesimod, ACT-128800), модулирующий сфингозин-1-фосфат, отличается от финголимода, сипонимода и озанимода высокой селективностью к S1PR1.

«Джонсон энд Джонсон» получила понесимод в результате покупки швейцарской «Актелион фармасьютикалс» (Actelion Pharmaceuticals) за 30 млрд долларов.

 

«Зепозия» против «Гилении»: озанимод или финголимод — что лучше

Поскольку клинических испытаний, непосредственно сравнивающих озанимод и финголимод, не проводилось, выстроить между ними линии различия можно лишь условно, то есть с определенной погрешностью.

Скорректированный анализ клинических исходов по прошествии 1 и 2 лет установил отсутствие статистически значимых расхождений между озанимодом и финголимодом по таким показателям, как частота рецидивов в пересчете на год (соотношение ARR 1,08 и 1,06; p=0,80 и p=0,78) и пропорция пациентов, не столкнувшихся с подтвержденным прогрессированием инвалидизации на протяжении 3 месяцев (различие в пропорциях 1,1% и 5,2%; p=0,72 и p=0,12).

Зато озанимод и правда оказался безопаснее финголимода. Так, согласно кардиомониторингу после приема первой дозы препаратов, скорректированное различие рисков (risk difference, RD) составило −3,5% для нарушений проводимости, −3,0% для предсердно-желудочковой блокады первой степени, −8,3% для мониторинга, который необходимо проводить в течение более чем 6 часов, −2,6% для мониторинга на второй день (все p-показатели < 0,001).

Озанимод привел к менее выраженному падению систолического артериального давления (различие между средними показателями составило 2,2 мм рт. ст.) и диастолического (5,0 мм рт. ст.) — в сравнении с финголимодом после первой дозы (p<0,001).

В 1-й год лечения рассеянного склероза озанимодом продемонстрированы статистически значимые расхождения в сравнении с терапией финголимодом в том, что касается риска развития любого побочного эффекта (RD −9,9%; p<0,05), уменьшения абсолютного числа лимфоцитов (различие между средними показателями составило 0,4×109/л; p<0,001), риска роста АЛТ в 3 и более раз выше верхней границы нормы (различие между пропорциями пациентов составило −6,8%; p<0,001).

Во 2-й год лечения рассеянного склероза озанимодом продемонстрированы статистически значимые расхождения в сравнении с терапией финголимодом в том, что касается риска развития любого побочного эффекта (RD −22,7%; p<0,001), герпетической инфекции (RD −4,9%; p<0,05), базальноклеточной карциномы (RD −1,8%; p<0,001), брадикардии (RD −0,5%; p<0,05), роста АЛТ (−3,0%; p<0,05).

 

Обновление #1

В январе 2021 года Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) высказался против одобрения «Зепозии» для терапии рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза на активной стадии, подтвержденной клиническими признаками или на МРТ-изображениях.

Да, озанимод безо всяких сомнений способствует снижению частоты рецидивов, однако по-прежнему неясно, по силам ли ему сдерживать прогрессирование инвалидизации на уровне, сравнимом с другими уже одобренными ПИТРС, поскольку прямых сопоставлений с таковыми не проводилось. В связи с этим невозможно осуществить должную оценку экономической целесообразности внедрения озанимода в клиническую практику.

Решение об утверждении «Зепозии» остается, впрочем, за регулятором.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Зепозия» (Zeposia, озанимод) в США. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Зепозия» (Zeposia, озанимод) в Европе. [PDF]

Zeposia. EMA European Public Assessment Report (EPAR). [PDF]

Ozanimod for treating relapsing–remitting multiple sclerosis. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Appraisal consultation document. [PDF]

Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019 Nov;18(11):1009-1020. [PDF] [источник]

Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicentre, randomised, 24-month, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019 Nov;18(11):1021-1033. [PDF] [источник]

Ozanimod (RPC1063) is a potent sphingosine‐1‐phosphate receptor‐1 (S1P1) and receptor‐5 (S1P5) agonist with autoimmune disease‐modifying activity. Br J Pharmacol. 2016 Jun; 173(11): 1778–1792. [PDF] [источник]

Ozanimod: First Approval. Drugs. 2020 Jun;80(8):841-848. [PDF] [источник]

Ozanimod to Treat Relapsing Forms of Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review of Disease, Drug Efficacy and Side Effects. Neurol Int. 2020 Dec 3;12(3):89-108. [PDF] [источник]

Comparative safety and efficacy of ozanimod versus fingolimod for relapsing multiple sclerosis. J Comp Eff Res. 2020 Mar;9(4):275-285. [PDF] [источник]

Sphingosine-1-Phosphate: Its Pharmacological Regulation and the Treatment of Multiple Sclerosis: A Review Article. Biomedicines. 2020 Jul 18;8(7):227. [PDF] [источник]

Central Modulation of Selective Sphingosine-1-Phosphate Receptor 1 Ameliorates Experimental Multiple Sclerosis. Cells. 2020 May 22;9(5):1290. [PDF] [источник]

Sphingosine 1‑phosphate Receptor Modulator Therapy for Multiple Sclerosis: Diferential Downstream Receptor Signalling and Clinical Profile Effects. Drugs. 2020 Dec 8. [PDF] [источник]

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Join the Conversation

1 Comment

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Перед тем, как что-либо спрашивать, рекомендуем ознакомиться с информацией в разделе «Вопросы и ответы», в котором мы отвечаем на частые вопросы, в том числе касающиеся лекарств и лечения. Пожалуйста, цените свое и наше время.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Уведомление: «Ранвэк» поможет в лечении болезни Крона | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ