«Понвори» (Ponvory, понесимод) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) в активной форме (то есть всё еще сопровождающийся рецидивами).

«Понвори» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Разрешение выдано «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson).

«Понвори» относится к такому же классу препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), как «Гилениа» (Gilenya, финголимод), «Майзент»/«Кайендра» (Mayzent/Kiendra, сипонимод) и «Зепосиа» (Zeposia, озанимод).

 

«Понвори»: эффективность понесимода против рассеянного склероза

Клиническое исследование OPTIMUM (NCT02425644) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с группой препарата сравнения, многоцентровое, международное) привлекло взрослых (18–55 лет) пациентов (n=1133) с рассеянным склерозом, характеризующимся рецидивирующим курсом течения, — рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом с рецидивами.

Среди основных критериев включения в испытание:

  • либо не менее одного рецидива в период 1–12 месяцев до рандомизации, либо не менее двух рецидивов в период 1–24 месяцев до рандомизации, либо не менее одного очага поражения головного мозга на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием в период 6 месяцев до рандомизации;
  • исходный балл 0,0–5,5 по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS);
  • участники могли ранее не лечить рассеянный склероз или уже проходить терапию при помощи ПИТРС.

На протяжении 108 недель испытуемым ежедневно перорально назначали понесимод или «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), за которым стоит «Санофи» (Sanofi).

«Понвори» (Ponvory, понесимод).

Группа понесимода статистически значимым образом опередила группу терифлуномида в задаче выхода к первичной конечной точке, заявленной частотой рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR): 0,202 против 0,290 — «Понвори» на относительных 30,5% снизил риск рецидива (p=0,0003).

За весь период наблюдений в безрецидивном статусе оставались 70,7% пациентов, получавших понесимод, и 60,6% — терифлуномид.

У «Понвори» не получилось отсрочить подтвержденное прогрессирование инвалидизации (CDP), заявленное прибавкой EDSS минимум на 1 балл, сохранявшейся на протяжении 3 месяцев. Так, в группе понесимода с CDP столкнулись 10,8% участников — против 13,2% испытуемых в группе терифлуномида (p=0,29).

Лечение рассеянного склероза при помощи «Понвори» благотворно отразилось на других вторичных точках:

  • зафиксировано относительное 55,7-процентное уменьшение числа новых или увеличивающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях (они свидетельствуют о демиелинизации): усредненно 1,40 против 3,16 очага в год (p<0,0001);
  • продемонстрировано относительное 58,5-процентное устранение очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием (они отражают наличие процесса активного воспаления): усредненно 0,18 против 0,43 очага (p<0,0001).

Понесимод продолжает тестироваться в клиническом испытании OPTIMUM-LT (NCT03232073) фазы III, которое оценивает его безопасность и эффективность при долгосрочном применении (вплоть до 7 лет).

Понесимод проходил клиническое испытание POINT (NCT02907177) фазы III, в котором изучалось его применение поверх «Текфидеры» (Tecfidera, диметилфумарат) авторства «Байоджен» (Biogen) при активном рецидивирующем рассеянном склерозе. В декабре 2019 года исследование было прекращено ввиду недостаточного набора участников.

 

«Понвори»: механизм действия понесимода против рассеянного склероза

Понесимод (ponesimod, ACT-128800, R-3477, RG 3477), относящийся к классу препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), работает путем модуляции сигнального пути сфингозин-1-фосфата (S1P), который отвечает за процесс выхода лимфоцитов из лимфоидных органов в системное русло. Упрощенно говоря, понесимод секвестирует (направляет) лимфоциты в лимфоузлы: количество свободно циркулирующих лимфоцитов снижается, и это уменьшает пул T-клеток, способных проникнуть в центральную нервную систему, где усугубить воспалительные процессы с повреждением миелиновых оболочек.

Понесимод — пероральный низкомолекулярный избирательный агонист рецептора подтипа 1 сфингозин-1-фосфата (S1PR1). Иммуномодулирующий механизм действия понесимода обусловлен интернализацией S1P-рецепторов с их последующей деградацией (функциональный антагонизм) в убиквитин-протеасомном метаболическом пути. Это приводит к сдерживанию миграции определенного подтипа активированных лимфоцитов (T-хелперов CD4+ CCR7+ и T-киллеров CD8+ CCR7+) из лимфоидной ткани к местам воспаления. При этом сохраняется целостность иммунологического надзора над инфекциями и опухолями, так как S1P-сигнализация не затрагивает подмножество лимфоцитов, которые не мигрируют через лимфоидную ткань.


Подробно о механизме действия ПИТРС, относящихся к S1P-модуляторам, «Мосмедпрепараты» рассказывали в материале «„Зепосиа“»: новый препарат для лечения рецидивирующего рассеянного склероза».


«Джонсон энд Джонсон» получила понесимод в результате приобретения швейцарской «Актелион фармасьютикалс» (Actelion Pharmaceuticals) за 30 млрд долларов в 2018 году. Согласно условиям сделки, 8% от от реализации готового препарата будет отходить «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals), организованной прежними владельцами «Актелион».

 

Лечение рассеянного склероза: финголимод, сипонимод, озанимод и понесимод — какая разница

Понесимод — далеко не первый представитель модуляторов сфингозин-1-фосфата, нацеленных на лечение рассеянного склероза.

Начало было положено препаратом «Гилениа» (Gilenya, финголимод), который, появившись в сентябре 2010 года, мгновенно стал бестселлером и уже заработал для «Новартис» (Novartis) без малого 27 млрд долларов. Кстати, в мае 2018 года «Гилениа» стал первым ПИТРС, который можно назначать детям и подросткам.

«Мосмедпрепараты»

В марте 2019 года «Новартис» выпустила «Майзент»/«Кайендра» (Mayzent/Kiendra, сипонимод) — в качестве замены финголимоду, доходы от реализации которого снижаются ввиду появления менее дорогостоящих генерических копий.

В марте 2020 года свет увидел «Зепосиа» (Zeposia, озанимод), продвигаемый «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), которая им завладела после поглощения «Селджен» (Celgene).

Ключевое различие между всеми этими четырьмя ПИТРС заключено в селективности к подтипам рецептора сфингозин-1-фосфата — это отражается особенностями спектра побочных реакций c вытекающей по их причине схемой применения.

Так, финголимод (fingolimod), будучи неспецифическим S1P-модулятором первого поколения, связывается с его рецепторами подтипов 1, 3, 4 и 5 (S1PR1, S1PR3, S1PR4 и S1PR5). Подобная неизбирательность ассоциирована с риском брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады, и потому начало терапии при помощи финголимода нуждается в тщательном отслеживании снижения сердечного ритма и задержек с предсердно-желудочковым проведением — в первые сутки. В течение месяца постоянного приема финголимода сердечный ритм возвращается в норму.

Сипонимод (siponimod) и озанимод (ozanimod), проявляющие специфичность к подтипам 1 и 5 рецептора сфингозин-1-фосфата, аналогично характеризуются рисками брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады, и потому назначаются с постепенным повышением ежедневной дозы. Так, сипонимод требует 5-дневного подготовительного этапа к своему хроническому применению, озанимод — 7-дневного.

Кроме того, терапия рассеянного склероза сипонимодом предваряется обязательным тестированием для выявления генотипа цитохрома P450 2C9 (CYP2C9), ген которого, будучи чрезвычайно полиморфным, может приводить к серьезным изменениям активности этого фермента, что отражается запретом на применение какого-либо лекарства либо корректировкой его дозы. В случае генотипа *1/*3 или *2/*3 сипонимод используется в сниженной вдвое дозе.

Озанимод не рекомендовано принимать при потреблении пищи с высоким содержанием тирамина (более чем 150 мг), поскольку препарат взаимодействует с ним, не давая ему разрушиться. Тирамин, будучи экзогенным амином, может вызвать тяжелую гипертонию (включая гипертонический криз) за счет высвобождения норадреналина. Выдержанные, ферментированные, вяленые, копченые и маринованные пищевые продукты (например, выдержанный сыр, соевый соус, салями, маринованная сельдь, непастеризованное пиво) идут с высоким содержанием тирамина.

Понесимод, выступая по большей части селективным модулятором S1PR1, обращается к куда более длительному периоду повышения ежедневной дозы, которому придется следовать 2 недели кряду.

Если говорить о частоте брадикардии, зафиксированной в первые сутки после приема финголимода, сипонимода, озанимода или понесимода, с таковой, исходя из собранных в клинических исследованиях данных, столкнулись 6%, 4,4%, 0,6% и 5,8% пациентов соответственно. Атриовентрикулярная блокада 1 степени отмечена у 4,7%, 5,1%, 0,0% и 3,4% испытуемых, более серьезной степени — у 4,0%, 1,7%, 0,0% и 0,0%.

В настоящее время научные и клинические данные поддерживают мнение о преимущественно благотворных эффектах модуляции S1P1/S1P5 и несущей негативные эффекты модуляции S1P3/S1P4. Так, агонизм S1P1 может быть в большей степени связан с эффектом индукции острой брадикардии в начальный момент лечения, если сравнивать с хронотропным и дромотромным эффектами, опосредованными S1P3-агонизмом, в их хроническом приложении к сердечному ритму и проводимости. Другими словами, избирательная селективность S1P-модуляторов и медленное наращивание терапевтической дозы являются определяющими с точки зрения кардиологических побочных реакций.

Если говорить об эффективности лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, финголимод, сипонимод, озанимод и посенимод обеспечивают снижение частоты рецидивов заболевания в пересчете на год до 0,18; 0,07; 0,17–0,18 и 0,20 соотвественно. Другими словами, терапевтическая результативность S1P-модуляторов в целом одинакова.

Согласно сетевому метаанализу, осуществленному ввиду отсутствия прямых клинических сравнений S1P-модуляторов, максимальную эффективность терапии рассеянного склероза следует ожидать от всё еще экспериментального амиселимода (amiselimod, MT-1303) [в дозе 0,4 мг], за разработкой которого стоит японская «Мицубиси Танабэ фарма» (Mitsubishi Tanabe Pharma). Далее следуют (в порядке убывания эффективности):

  • понесимод (40 мг);
  • финголимод (1,25 мг);
  • финголимод (0,5 мг — рекомендуемая поддерживающая доза [РПД]);
  • озанимод (1,0 мг — РПД);
  • понесимод (10 мг);
  • озанимод (0,5 мг);
  • понесимод (20 мг — РПД);
  • сипонимод (2 мг — РПД);
  • амиселимод (0,2 мг);
  • лахинимод (0,6 мг — РПД): «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) остановила продажи препарата «Нервентра» (Nerventra, лахинимод) по причине недостаточной эффективности и проблем с безопасностью;
  • амиселимод (0,1 мг).

С точки зрения профиля безопасности, отражающегося отказом пациентов от лечения из-за тяжелых побочных реакций, рейтинг S1P-модуляторов следующий (в порядке ухудшения):

  • озанимод (1,0 мг — РПД);
  • озанимод (0,5 мг);
  • амиселимод (0,2 мг);
  • лахинимод (0,6 мг — РПД);
  • амиселимод (0,1 мг);
  • финголимод (0,5 мг — РПД);
  • амиселимод (0,4 мг);
  • сипонимод (2 мг — РПД);
  • финголимод (1,25 мг);
  • понесимод (20 мг — РПД);
  • понесимод (10 мг);
  • понесимод (40 мг).

Если касаться вопроса вынужденного прекращения терапии рассеянного склероза S1P-модуляторами — например, когда возникла необходимость вакцинироваться или вылечить какую-либо инфекцию, — уместно обозначить тот период времени, который потребуется на полное восстановление лимфоцитарного пула после остановки приема этих ПИТРС. Так, в случае финголимода на это уйдет 30–60 дней, сипонимода — 1–5, озанимода — 2–3, понесимода — 7.

Важно отметить, что прекращение лечения рассеянного склероза S1P-модуляторами, а именно финголимодом, может резко ухудшить течение заболевания, причем до необратимого уровня, что по итогам, не исключено, приведет к постоянной тяжелой инвалидности. Так, некоторые пациенты, способные самостоятельно передвигаться до отмены «Гилении», прогрессировали до такой степени, что стали нуждаться в инвалидном кресле или оказались полностью прикованы к кровати.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Понвори» (Ponvory, понесимод) в США. [PDF]

Efficacy and acceptability of the S1P receptor in the treatment of multiple sclerosis: a meta-analysis. Neurol Sci. 2021 Feb 1. [источник] [PDF]

Sphingosine 1-phosphate Receptor Modulator Therapy for Multiple Sclerosis: Differential Downstream Receptor Signalling and Clinical Profile Effects. Drugs. 2021 Feb;81(2):207-231. [источник] [PDF]

Ponesimod for the treatment of relapsing multiple sclerosis. Expert Opin Pharmacother. 2020 Nov;21(16):1955-1964. [источник] [PDF]

Sphingosine-1-Phosphate: Its Pharmacological Regulation and the Treatment of Multiple Sclerosis: A Review Article. Biomedicines. 2020 Jul 18;8(7):227. [источник] [PDF]

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.