Главное

Фрексалимаб (frexalimab) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза.

Фрексалимаб, разрабатываемый «Санофи» (Sanofi), обращается к совершенно иному механизму действия, чем все нынешние препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС).

Фрексалимаб, таргетированный на сигнальную ось CD40–CD40L, устраняет как острое, так и хроническое нейровоспаление при рассеянном склерозе, и при этом не вызывает истощения пула B-лимфоцитов, несущее за собой риск тяжелых инфекций и наблюдаемое при применении современных мощных ПИТРС, нацеленных на CD20, таких как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).

Успешно пройдена среднестадийная клиническая проверка, продолжаются регистрационные клинические испытания фазы III.

При благоприятном раскладе «Санофи» в 2026–2027 гг. отравит в адрес регуляторов досье на регистрацию фрексалимаба.

 

Фрексалимаб: механизм действия

CD40 и CD40L (CD154) — костимулирующий белок на поверхности антигенпрезентирующих клеток и его лиганд — играют центральную роль в регуляции гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета: взаимодействие CD40 с CD40L на иммунных клетках участвует в активации костимулирующего сигнального пути, контролирующего «перекрестное взаимодействие» между адаптивной и врожденной иммунными системами [1].

Блокада CD40L оказалась эффективной в задаче улучшения экспериментальных аутоиммунных состояний на животных моделях, и поэтому рассматривается привлекательной терапевтической мишенью [2] [3] [4] [5] [6].

Так, на нескольких животных моделях с пептид-индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE) продемонстрирована функциональная роль сигнального пути CD40–CD40L: короткое профилактическое лечение антителом против CD40L (αCD40L) привело к остановке болезни [5] [7] [8] [9]. Установлено, что в центральной нервной системе (ЦНС) взаимодействие CD40–CD40L является критической детерминантой развития и прогрессирования заболевания [10]. Отсутствие экспрессии CD40 клетками, резидентными для ЦНС, уменьшает интенсивность и продолжительность EAE, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, и снижает степень инфильтрации воспалительных клеток в ЦНС. Энцефалитогенные Т-клетки, попадающие в ЦНС, в паренхиматозной микроглии которой CD40 отсутствует, не могут вызвать экспрессию хемокинов в ЦНС.

Клинические и патологические наблюдения за людьми c рассеянным склерозом указали на участие сигнального пути CD40–CD40L в развитии и прогрессировании заболевания [11] [12] [13] [14] [15] [16], причем с возможной связью с периферической иммунной толерантностью [17] и инфекцией вирусом Эпштейна — Барр, которая, как было установлено, индуцирует экспрессию CD40L [18].

При рассеянном склерозе отмечается повышенный уровень экспрессии CD40L на активированных Т-клетках, что приводит к высокому уровню растворимого CD40L, и это в целом коррелирует с клиническим статусом, оцениваемым по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) [12] [14] [16].

Повышенные концентрации интерферона гамма (IFNγ), обнаруженные у пациентов с рассеянным склерозом, связаны, возможно, с индуцированной CD40L усиленной выработкой интерлейкина 12 (IL-12) или, вероятно, интерлейкина 23 (IL-23) [19] [20] [21].

Выявлены генетические связи между однонуклеотидными полиморфизмами CD40 и риском развития рассеянного склероза [22] [23] [24].

Инфильтрирующие Т-клетки CD40L+ выступают в качестве движущей силы CD40-опосредованного воспалительного ответа и активируют CD40+ моноциты, макрофаги, В-клетки, эндотелиальные клетки и иммунные клетки, обитающие в центральной нервной системе, усиливая поражение рассеянным склерозом и прогрессирование заболевания [25] [26].

Собранные данные подтверждают концепцию, что терапевтическое блокирование взаимодействия CD40–CD40L может быть эффективным подходом к лечению рассеянного склероза.

Гуманизированное моноклональное IgG1 антитело фрексалимаб (frexalimab, SAR441344, INX-021) связывает CD40L, который экспрессируется на различных клетках, включая активированные T-клетки. Это приводит к ингибированию связывания CD40L с CD40, экспрессируемым на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Итогом нарушения сигнального пути CD40–CD40L становится предотвращение T-клеточно-опосредованного иммунного ответа.

Если активированные T-клетки распознают пептид, презентированный B-клетками, CD40L на T-клетках связывается с CD40 на B-клетках, приводя к активации последних. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени. Фрексалимабу по силам сдержать этот каскад.

Выбор лиганда (CD40L), а не рецептора (CD40) в качестве мишени обусловлен рядом моментов. Во-первых, блокируется как непосредственно сигнальная ось CD40–CD40L, так и CD11, костимулирующий рецептор на антигенпрезентирующих клетках, что приводит к сдерживанию провоспалительной поляризации цитотоксических T-клеток CD8+. Во-вторых, поляризация лимфоцитов CD4+ смещается от провоспалительной сигнализации к анергии и апоптозу T-клеток и насыщенной среде регуляторных T-клеток FoxP3+, тем самым формируя более толерогенную среду. В-третьих, CD40L экспрессируется более избирательно, чем CD40, что усиливает потенциальную безопасность и способствует фармакокинетическим, фармакодинамическим и дозировочным преимуществам.

Важно отметить, что нацеливание на сигнальную ось CD40–CD40L не приводит к истощению пула B-лимфоцитов, то есть нет рисков лимфопении — значит, нивелируются риски ослабления иммунной системы, обычно приводящего к инфекционным заболеваниям.

«Санофи» (Sanofi), разрабатывающая фрексалимаб, лицензировала его у «Имьюнекст» (ImmuNext) в рамках соглашения, оформленного в начале января 2017 года. Французский фармацевтический гигант обязался выплатить сумму до 500 млн долларов по мере развития лекарственного актива, плюс роялти от реализации готового препарата.

Фрексалимаб параллельно изучается в лечении других аутоиммунных состояний — первичного синдрома Шегрена и активной системной красной волчанки: в соответствующих клинических испытаниях phaethuSA (NCT04572841) и APATURA (NCT05039840) фазы II.

Фрексалимаб также тестируется в рамках FABULINUS (NCT06111586) фазы II на предмет его способности к сохранению функции бета-клеток поджелудочной железы (эндогенной секреции инсулина) при недавно диагностированном сахарном диабете 1-го типа.

 

Фрексалимаб: клиническая проверка

Клиническое исследование NCT04879628 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых (18–55 лет) пациентов (n=129) с рецидивирующими формами рассеянного склероза —рецидивирующе-ремиттирующим или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом с рецидивами.

Среди основных требований к испытуемым: либо как минимум один рецидив в течение предыдущего года, либо два и более рецидива в период двух последних лет, либо не менее одного активного очага поражения головного мозга (на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием) в период последних 6 месяцев до скрининга.

Среди основных характеристик участников: средний возраст 37 лет, 66% женщин, рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз у 94%, продолжительность заболевания в среднем 7,7 года, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) медианных 2,5 пункта (2,0–3,5).

Пациентам назначали инъекции либо фрексалимаба (frexalimab) в высокой дозе (1200 мг внутривенно каждые 4 недели, плюс 1800-мг нагрузочная доза в первый день) или низкой дозе (300 мг подкожно каждые 2 недели, плюс 600-мг нагрузочная доза в первый день), либо плацебо (по такой же схеме).

По прошествии 12 недель лечения число новых гиперинтенсивных очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием, как мера активного нейровоспаления, относительно их числа на 8-й неделе составило в среднем 0,2 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,1–0,4) и 0,3 (0,1–0,6) в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба — против 1,4 (0,6–3,0) в объединенной группе плацебо.

Таким образом, применение фрексалимаба снизило вероятность появления новых вышеуказанных очагов на 89% (62–97; p=0,0004) и 79% (44–92; p=0,0021) относительно плацебо: скорректированный относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (0,03–0,38) и 0,21 (0,08–0,56).

При этом 85% и 84% пациентов вообще не отметились появлением новых вышеуказанных очагов — против 50% в контрольной группе.

Назначение фрексалимаба привело к снижению вероятности появления новых или увеличивающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях, как мера бремени заболевания, на 92% (74–97) и 86% (59–95): скорректированный RR 0,08 (0,03–0,26) и 0,14 (0,05–0,41). Если в группах фрексалимаба таковых было зарегистрировано 0,3 (0,1–0,6) и 0,5 (0,2–1,0), то в группе плацебо — 3,5 (1,6–7,9).

Схожая картина по сдерживаю T1- и T2-очагов сохранялась и по прошествии 24 недель лечения.

В группах фрексалимаба отмечено снижение уровня циркулирующих биомаркеров нейроаксонального повреждения и воспалительной активности — легкого полипептида нейрофиламента (NfL) и CXC-хемокина 13 (CXCL13). Плазматический уровень первого снизился на 24% и 18%, второго — на 21% и 30%, тогда как в группе плацебо, напротив, отметился подъем этих биомаркеров.

Фрексалимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), редких и с легко-умеренной степенью выраженности: коронавирусная инфекция COVID-19 и головная боль. Тромбоэмболических событий не зафиксировано.

 

Экспертные комментарии

Лечение фрексалимабом (frexalimab) рецидивирующих форм рассеянного склероза привело к благоприятным эффектам, которые отразились сдерживанием появления новых и разрастания существующих очагов поражения головного мозга, а также снижением плазматических уровней релевантных биомаркеров. Всё это свидетельствует о благотворном влиянии фрексалимаба в виде торможения процессов нейроаксонального повреждения и активного нейровоспаления [1] [2] [3] [4] [5] [6].

Ввиду непродолжительности и малого пациентского охвата клинического испытания фрексалимаба нельзя что-либо наверняка утверждать об улучшении клинических исходов. Так, после 12 недель терапии с рецидивом рассеянного склероза столкнулись 0% (n=0/52) и 4% (n=2/51) человек в группах высокой и низкой дозы препарата — против 4% (n=1/26) при назначении плацебо. Изменений балла по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) не было ни в одной из групп. Отмечены положительные изменения по шкале влияния рассеянного склероза (MSIS-29).

«Санофи» (Sanofi) продолжает клиническую проверку фрексалимаба в рамках опорных клинических исследований NCT06141473 и NCT06141486 фазы III среди пациентов (n=1400 и n=858) соответственно с рецидивирующими формами рассеянного склероза и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом без рецидивов. Первое испытание сравнивает фрексалимаб с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), второе — с плацебо.

Известные риски, связанные с блокированием CD40L, включают тромбоэмболические события (согласно данным о препаратах первого поколения) [7] [8], повышенную восприимчивость к инфекциям (в том числе оппортунистическим) и реакции гиперчувствительности.

В ходе применения фрексалимаба, при разработке которого был учтен опыт других молекул, несущих риск тромбоэмболических событий, таковых зарегистрировано не было.

Согласно небольшому иммунологическому исследованию торализумаба (toralizumab), моноклонального анти-CD40L-антитела первого поколения, среди пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, истощения основных подмножеств лимфоцитов периферической крови не выявлено. Напротив, наблюдалось увеличение количества регуляторных Т-клеток и сдвиг в сторону противовоспалительного цитокинового ответа, что указывало на потенциальную индукцию механизмов иммунной толерантности [9].

Клиническая проверка фрексалимаба не зафиксировала истощения B-лимфоцитарного пула. В группе фрексалимаба было зарегистрировано больше инфекций по сравнению с группой плацебо, но серьезных не было. Все случаи коронавирусной инфекции COVID-19 были неосложненными, с легко-умеренной степенью выраженности.

Напротив, лечение рассеянного склероза тем же «Окревусом» (Ocrevus, окрелизумаб), моноклональным антителом против CD20, вызывающим деплецию лимфоцитов, приводит к росту риска более тяжелого течения ковида, требующего госпитализации [10].

 

Sanofi и бизнес рассеянного склероза

Для «Санофи» (Sanofi) развитие направления рассеянного склероза важно по ряду причин. Во-первых, «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) начнет терять патентную защиту после 2026 года, хотя первые дженерики, согласно договоренностям, стали появляться уже в марте 2023-го.

Так и случилось: если в период с 2020 года по 2022-й продажи «Абаджио» шли более-менее стабильно, вращаясь вокруг ежегодных 2 млрд евро, то в 2023 году реализация препарата упала вдвое, составив 955 млн евро.

Во-вторых, терапевтическая эффективность терифлуномида (teriflunomide) серьезно уступает современным препаратам, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), таргетированным на CD20. Речь идет о таких лекарствах, как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).

«Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб).
«Окревус»: воодушевление не ослабевает. Но есть нюансы

Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.

В-третьих, безопасность «Лемтрады» (Lemtrada, алемтузумаб) находится под большим вопросом: существуют риски серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта и расслоения артерий. Вот почему спрос на «Лемтраду» неуклонно падает: если в 2017 году продажи алемтузумаба (alemtuzumab) вышли к 450 млн евро, то в 2022-м они снизились до 80 млн евро, а в 2023-м «Санофи» вообще не опубликовала финансовые результаты по этому препарату.

На экспериментальном конвейере «Санофи» зреет толебрутиниб (tolebrutinib, SAR442168, PRN2246), пероральный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), полученный в результате приобретения «Принсипиа байофарма» (Principia Biopharma) за 3,7 млрд долларов. Однако с конца июня 2022 года четыре клинических испытания фазы III, проверяющих толебрутиниб в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза, нерецидивирующего вторично-прогрессирующего, а также первично-прогрессирующего — GEMINI 1 (NCT04410978), GEMINI 2 (NCT04410991), HERCULES (NCT04411641), PERSEUS (NCT04458051), в США поставлены на частичную паузу (прекращен набор новых пациентов) ввиду проблем с безопасностью, связанных с лекарственно-индуцированным поражением печени.

Согласно долгосрочной клинической проверке NCT03996291 фазы II, ежедневное применение толебрутиниба на протяжении 2,5 лет снизило частоту рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR) до 0,20 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,14–0,28), 73% пациентов вообще не столкнулись с рецидивами, ухудшения инвалидизации в целом не произошло [1]. По прошествии 3 лет лечения показатель ARR составил 0,23 (0,17–0,32), рецидивов не было у 68,5% пациентов [2]. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Как бы то ни было, считается, что BTK-ингибиторы имеют проблемы с безопасностью на уровне всего класса лекарственных препаратов.

Даром что ли в апреле 2023 года «Мерк КГаА» (Merck KGaA) столкнулась с аналогичным частичным запретом клинических испытаний в США эвобрутиниба (evobrutinib, M2951). До этого, в феврале 2023-го, «Байоджен» (Biogen) отказалась от совместного с китайской «Иннокеа фарма» (InnoCare Pharma) орелабрутиниба (orelabrutinib, BIIB135, ICP-022), клиническая проверка которого застопорилась идентичным образом в конце 2022 года. Зато у «Рош» (Roche) и ее фенебрутиниба (fenebrutinib, GDC-0853, RG-7845, RO7010939) всё хорошо: вопросов к безопасности не возникает — мол, потому, что молекула, в отличие от конкурентов, сделана в виде обратимого и нековалентного BTK-ингибитора. Впрочем, в конце ноября 2023 года клинические исследования фенебрутиниба в США всё же были поставлены на частичную паузу.

«Санофи» также тестирует SAR443820 (DNL788), лицензированный у «Денали терапьютикс» (Denali Therapeutics) пероральный низкомолекулярный ингибитор RIPK1. Клиническое испытание NCT05630547 фазы II среди пациентов с рассеянным склерозом в любой форме будет завершено к осени 2025 года.

При рассеянном склерозе микроглия и астроциты переходят в активированное, провоспалительное состояние, однако существующие методы лечения направлены на периферический иммунитет, а не на нейровоспаление непосредственно в центральной нервной системе (ЦНС). Взаимодействующая с рецептором серин/треонин-протеинкиназа 1 (RIPK1) опосредует передачу сигналов о воспалении и клеточной смерти (при апоптозе и некроптозе). Активация и экспрессия RIPK1, происходящие во всех типах клеток ЦНС, коррелируют с прогрессированием рассеянного склероза. На мышиных моделях ингибирование RIPK1 ослабило прогрессирование заболевания, подавило пагубную сигнализацию в астроцитах и микроглии, снизило уровни нейрофиламента (NF) и транслокаторного белка (TSPO) [3].

В середине февраля 2024 года SAR443820 провалил клиническое испытание HIMALAYA (NCT05237284) фазы II лечения бокового амиотрофического склероза (БАС).