Главное
Фрексалимаб (frexalimab) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза.
Фрексалимаб, разрабатываемый «Санофи» (Sanofi), обращается к совершенно иному механизму действия, чем все нынешние препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС).
Фрексалимаб, таргетированный на сигнальную ось CD40–CD40L, устраняет как острое, так и хроническое нейровоспаление при рассеянном склерозе, и при этом не вызывает истощения пула B-лимфоцитов, несущее за собой риск тяжелых инфекций и наблюдаемое при применении современных мощных ПИТРС, нацеленных на CD20, таких как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).
Успешно пройдена среднестадийная клиническая проверка, продолжаются регистрационные клинические испытания фазы III.
При благоприятном раскладе «Санофи» в 2026–2027 гг. отравит в адрес регуляторов досье на регистрацию фрексалимаба.
Фрексалимаб: механизм действия
CD40 и CD40L (CD154) — костимулирующий белок на поверхности антигенпрезентирующих клеток и его лиганд — играют центральную роль в регуляции гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета: взаимодействие CD40 с CD40L на иммунных клетках участвует в активации костимулирующего сигнального пути, контролирующего «перекрестное взаимодействие» между адаптивной и врожденной иммунными системами [1].
Блокада CD40L оказалась эффективной в задаче улучшения экспериментальных аутоиммунных состояний на животных моделях, и поэтому рассматривается привлекательной терапевтической мишенью [2] [3] [4] [5] [6].
Так, на нескольких животных моделях с пептид-индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE) продемонстрирована функциональная роль сигнального пути CD40–CD40L: короткое профилактическое лечение антителом против CD40L (αCD40L) привело к остановке болезни [5] [7] [8] [9]. Установлено, что в центральной нервной системе (ЦНС) взаимодействие CD40–CD40L является критической детерминантой развития и прогрессирования заболевания [10]. Отсутствие экспрессии CD40 клетками, резидентными для ЦНС, уменьшает интенсивность и продолжительность EAE, индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином, и снижает степень инфильтрации воспалительных клеток в ЦНС. Энцефалитогенные Т-клетки, попадающие в ЦНС, в паренхиматозной микроглии которой CD40 отсутствует, не могут вызвать экспрессию хемокинов в ЦНС.
Клинические и патологические наблюдения за людьми c рассеянным склерозом указали на участие сигнального пути CD40–CD40L в развитии и прогрессировании заболевания [11] [12] [13] [14] [15] [16], причем с возможной связью с периферической иммунной толерантностью [17] и инфекцией вирусом Эпштейна — Барр, которая, как было установлено, индуцирует экспрессию CD40L [18].
При рассеянном склерозе отмечается повышенный уровень экспрессии CD40L на активированных Т-клетках, что приводит к высокому уровню растворимого CD40L, и это в целом коррелирует с клиническим статусом, оцениваемым по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) [12] [14] [16].
Повышенные концентрации интерферона гамма (IFNγ), обнаруженные у пациентов с рассеянным склерозом, связаны, возможно, с индуцированной CD40L усиленной выработкой интерлейкина 12 (IL-12) или, вероятно, интерлейкина 23 (IL-23) [19] [20] [21].
Выявлены генетические связи между однонуклеотидными полиморфизмами CD40 и риском развития рассеянного склероза [22] [23] [24].
Инфильтрирующие Т-клетки CD40L+ выступают в качестве движущей силы CD40-опосредованного воспалительного ответа и активируют CD40+ моноциты, макрофаги, В-клетки, эндотелиальные клетки и иммунные клетки, обитающие в центральной нервной системе, усиливая поражение рассеянным склерозом и прогрессирование заболевания [25] [26].
Собранные данные подтверждают концепцию, что терапевтическое блокирование взаимодействия CD40–CD40L может быть эффективным подходом к лечению рассеянного склероза.
Гуманизированное моноклональное IgG1 антитело фрексалимаб (frexalimab, SAR441344, INX-021) связывает CD40L, который экспрессируется на различных клетках, включая активированные T-клетки. Это приводит к ингибированию связывания CD40L с CD40, экспрессируемым на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Итогом нарушения сигнального пути CD40–CD40L становится предотвращение T-клеточно-опосредованного иммунного ответа.
Если активированные T-клетки распознают пептид, презентированный B-клетками, CD40L на T-клетках связывается с CD40 на B-клетках, приводя к активации последних. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени. Фрексалимабу по силам сдержать этот каскад.
Выбор лиганда (CD40L), а не рецептора (CD40) в качестве мишени обусловлен рядом моментов. Во-первых, блокируется как непосредственно сигнальная ось CD40–CD40L, так и CD11, костимулирующий рецептор на антигенпрезентирующих клетках, что приводит к сдерживанию провоспалительной поляризации цитотоксических T-клеток CD8+. Во-вторых, поляризация лимфоцитов CD4+ смещается от провоспалительной сигнализации к анергии и апоптозу T-клеток и насыщенной среде регуляторных T-клеток FoxP3+, тем самым формируя более толерогенную среду. В-третьих, CD40L экспрессируется более избирательно, чем CD40, что усиливает потенциальную безопасность и способствует фармакокинетическим, фармакодинамическим и дозировочным преимуществам.
Важно отметить, что нацеливание на сигнальную ось CD40–CD40L не приводит к истощению пула B-лимфоцитов, то есть нет рисков лимфопении — значит, нивелируются риски ослабления иммунной системы, обычно приводящего к инфекционным заболеваниям.
«Санофи» (Sanofi), разрабатывающая фрексалимаб, лицензировала его у «Имьюнекст» (ImmuNext) в рамках соглашения, оформленного в начале января 2017 года. Французский фармацевтический гигант обязался выплатить сумму до 500 млн долларов по мере развития лекарственного актива, плюс роялти от реализации готового препарата.
Фрексалимаб параллельно изучается в лечении других аутоиммунных состояний — первичного синдрома Шегрена и активной системной красной волчанки: в соответствующих клинических испытаниях phaethuSA (NCT04572841) и APATURA (NCT05039840) фазы II.
Фрексалимаб также тестируется в рамках FABULINUS (NCT06111586) фазы II на предмет его способности к сохранению функции бета-клеток поджелудочной железы (эндогенной секреции инсулина) при недавно диагностированном сахарном диабете 1-го типа.
Фрексалимаб: клиническая проверка
Клиническое исследование NCT04879628 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых (18–55 лет) пациентов (n=129) с рецидивирующими формами рассеянного склероза —рецидивирующе-ремиттирующим или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом с рецидивами.
Среди основных требований к испытуемым: либо как минимум один рецидив в течение предыдущего года, либо два и более рецидива в период двух последних лет, либо не менее одного активного очага поражения головного мозга (на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием) в период последних 6 месяцев до скрининга.
Среди основных характеристик участников: средний возраст 37 лет, 66% женщин, рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз у 94%, продолжительность заболевания в среднем 7,7 года, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) медианных 2,5 пункта (2,0–3,5).
Пациентам назначали инъекции либо фрексалимаба (frexalimab) в высокой дозе (1200 мг внутривенно каждые 4 недели, плюс 1800-мг нагрузочная доза в первый день) или низкой дозе (300 мг подкожно каждые 2 недели, плюс 600-мг нагрузочная доза в первый день), либо плацебо (по такой же схеме).
По прошествии 12 недель лечения число новых гиперинтенсивных очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием, как мера активного нейровоспаления, относительно их числа на 8-й неделе составило в среднем 0,2 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,1–0,4) и 0,3 (0,1–0,6) в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба — против 1,4 (0,6–3,0) в объединенной группе плацебо.
Таким образом, применение фрексалимаба снизило вероятность появления новых вышеуказанных очагов на 89% (62–97; p=0,0004) и 79% (44–92; p=0,0021) относительно плацебо: скорректированный относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (0,03–0,38) и 0,21 (0,08–0,56).
При этом 85% и 84% пациентов вообще не отметились появлением новых вышеуказанных очагов — против 50% в контрольной группе.
Назначение фрексалимаба привело к снижению вероятности появления новых или увеличивающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях, как мера бремени заболевания, на 92% (74–97) и 86% (59–95): скорректированный RR 0,08 (0,03–0,26) и 0,14 (0,05–0,41). Если в группах фрексалимаба таковых было зарегистрировано 0,3 (0,1–0,6) и 0,5 (0,2–1,0), то в группе плацебо — 3,5 (1,6–7,9).
Схожая картина по сдерживаю T1- и T2-очагов сохранялась и по прошествии 24 недель лечения.
В группах фрексалимаба отмечено снижение уровня циркулирующих биомаркеров нейроаксонального повреждения и воспалительной активности — легкого полипептида нейрофиламента (NfL) и CXC-хемокина 13 (CXCL13). Плазматический уровень первого снизился на 24% и 18%, второго — на 21% и 30%, тогда как в группе плацебо, напротив, отметился подъем этих биомаркеров.
Фрексалимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), редких и с легко-умеренной степенью выраженности: коронавирусная инфекция COVID-19 и головная боль. Тромбоэмболических событий не зафиксировано.
Экспертные комментарии
Лечение фрексалимабом (frexalimab) рецидивирующих форм рассеянного склероза привело к благоприятным эффектам, которые отразились сдерживанием появления новых и разрастания существующих очагов поражения головного мозга, а также снижением плазматических уровней релевантных биомаркеров. Всё это свидетельствует о благотворном влиянии фрексалимаба в виде торможения процессов нейроаксонального повреждения и активного нейровоспаления [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Ввиду непродолжительности и малого пациентского охвата клинического испытания фрексалимаба нельзя что-либо наверняка утверждать об улучшении клинических исходов. Так, после 12 недель терапии с рецидивом рассеянного склероза столкнулись 0% (n=0/52) и 4% (n=2/51) человек в группах высокой и низкой дозы препарата — против 4% (n=1/26) при назначении плацебо. Изменений балла по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) не было ни в одной из групп. Отмечены положительные изменения по шкале влияния рассеянного склероза (MSIS-29).
«Санофи» (Sanofi) продолжает клиническую проверку фрексалимаба в рамках опорных клинических исследований NCT06141473 и NCT06141486 фазы III среди пациентов (n=1400 и n=858) соответственно с рецидивирующими формами рассеянного склероза и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом без рецидивов. Первое испытание сравнивает фрексалимаб с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), второе — с плацебо.
Известные риски, связанные с блокированием CD40L, включают тромбоэмболические события (согласно данным о препаратах первого поколения) [7] [8], повышенную восприимчивость к инфекциям (в том числе оппортунистическим) и реакции гиперчувствительности.
В ходе применения фрексалимаба, при разработке которого был учтен опыт других молекул, несущих риск тромбоэмболических событий, таковых зарегистрировано не было.
Согласно небольшому иммунологическому исследованию торализумаба (toralizumab), моноклонального анти-CD40L-антитела первого поколения, среди пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, истощения основных подмножеств лимфоцитов периферической крови не выявлено. Напротив, наблюдалось увеличение количества регуляторных Т-клеток и сдвиг в сторону противовоспалительного цитокинового ответа, что указывало на потенциальную индукцию механизмов иммунной толерантности [9].
Клиническая проверка фрексалимаба не зафиксировала истощения B-лимфоцитарного пула. В группе фрексалимаба было зарегистрировано больше инфекций по сравнению с группой плацебо, но серьезных не было. Все случаи коронавирусной инфекции COVID-19 были неосложненными, с легко-умеренной степенью выраженности.
Напротив, лечение рассеянного склероза тем же «Окревусом» (Ocrevus, окрелизумаб), моноклональным антителом против CD20, вызывающим деплецию лимфоцитов, приводит к росту риска более тяжелого течения ковида, требующего госпитализации [10].
Sanofi и бизнес рассеянного склероза
Для «Санофи» (Sanofi) развитие направления рассеянного склероза важно по ряду причин. Во-первых, «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) начнет терять патентную защиту после 2026 года, хотя первые дженерики, согласно договоренностям, стали появляться уже в марте 2023-го.
Так и случилось: если в период с 2020 года по 2022-й продажи «Абаджио» шли более-менее стабильно, вращаясь вокруг ежегодных 2 млрд евро, то в 2023 году реализация препарата упала вдвое, составив 955 млн евро.
Во-вторых, терапевтическая эффективность терифлуномида (teriflunomide) серьезно уступает современным препаратам, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), таргетированным на CD20. Речь идет о таких лекарствах, как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).
«Окревус»: воодушевление не ослабевает. Но есть нюансы
Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.
В-третьих, безопасность «Лемтрады» (Lemtrada, алемтузумаб) находится под большим вопросом: существуют риски серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта и расслоения артерий. Вот почему спрос на «Лемтраду» неуклонно падает: если в 2017 году продажи алемтузумаба (alemtuzumab) вышли к 450 млн евро, то в 2022-м они снизились до 80 млн евро, а в 2023-м «Санофи» вообще не опубликовала финансовые результаты по этому препарату.
На экспериментальном конвейере «Санофи» зреет толебрутиниб (tolebrutinib, SAR442168, PRN2246), пероральный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), полученный в результате приобретения «Принсипиа байофарма» (Principia Biopharma) за 3,7 млрд долларов. Однако с конца июня 2022 года четыре клинических испытания фазы III, проверяющих толебрутиниб в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза, нерецидивирующего вторично-прогрессирующего, а также первично-прогрессирующего — GEMINI 1 (NCT04410978), GEMINI 2 (NCT04410991), HERCULES (NCT04411641), PERSEUS (NCT04458051), в США поставлены на частичную паузу (прекращен набор новых пациентов) ввиду проблем с безопасностью, связанных с лекарственно-индуцированным поражением печени.
Согласно долгосрочной клинической проверке NCT03996291 фазы II, ежедневное применение толебрутиниба на протяжении 2,5 лет снизило частоту рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR) до 0,20 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,14–0,28), 73% пациентов вообще не столкнулись с рецидивами, ухудшения инвалидизации в целом не произошло [1]. По прошествии 3 лет лечения показатель ARR составил 0,23 (0,17–0,32), рецидивов не было у 68,5% пациентов [2]. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.
Как бы то ни было, считается, что BTK-ингибиторы имеют проблемы с безопасностью на уровне всего класса лекарственных препаратов.
Даром что ли в апреле 2023 года «Мерк КГаА» (Merck KGaA) столкнулась с аналогичным частичным запретом клинических испытаний в США эвобрутиниба (evobrutinib, M2951). До этого, в феврале 2023-го, «Байоджен» (Biogen) отказалась от совместного с китайской «Иннокеа фарма» (InnoCare Pharma) орелабрутиниба (orelabrutinib, BIIB135, ICP-022), клиническая проверка которого застопорилась идентичным образом в конце 2022 года. Зато у «Рош» (Roche) и ее фенебрутиниба (fenebrutinib, GDC-0853, RG-7845, RO7010939) всё хорошо: вопросов к безопасности не возникает — мол, потому, что молекула, в отличие от конкурентов, сделана в виде обратимого и нековалентного BTK-ингибитора. Впрочем, в конце ноября 2023 года клинические исследования фенебрутиниба в США всё же были поставлены на частичную паузу.
«Санофи» также тестирует SAR443820 (DNL788), лицензированный у «Денали терапьютикс» (Denali Therapeutics) пероральный низкомолекулярный ингибитор RIPK1. Клиническое испытание NCT05630547 фазы II среди пациентов с рассеянным склерозом в любой форме будет завершено к осени 2025 года.
При рассеянном склерозе микроглия и астроциты переходят в активированное, провоспалительное состояние, однако существующие методы лечения направлены на периферический иммунитет, а не на нейровоспаление непосредственно в центральной нервной системе (ЦНС). Взаимодействующая с рецептором серин/треонин-протеинкиназа 1 (RIPK1) опосредует передачу сигналов о воспалении и клеточной смерти (при апоптозе и некроптозе). Активация и экспрессия RIPK1, происходящие во всех типах клеток ЦНС, коррелируют с прогрессированием рассеянного склероза. На мышиных моделях ингибирование RIPK1 ослабило прогрессирование заболевания, подавило пагубную сигнализацию в астроцитах и микроглии, снизило уровни нейрофиламента (NF) и транслокаторного белка (TSPO) [3].
В середине февраля 2024 года SAR443820 провалил клиническое испытание HIMALAYA (NCT05237284) фазы II лечения бокового амиотрофического склероза (БАС).
Экспериментальный конвейер
Более 20 лет назад «Байоджен» (Biogen) и «Айдек фармасьютикалс» (Idec Pharmaceuticals), еще не объединившиеся в одно предприятие, занимались мишенью CD40–CD40L в приложении к лечению аутоиммунных заболеваний, но по итогам сдались ввиду нерешенных вопросов с безопасностью [1]. Клиническая разработка руплизумаба (ruplizumab, BG9588) и торализумаба (toralizumab, IDEC-131), моноклональных антител против CD40L, была прекращена по причине тромбоэмболических событий в ходе терапии системной красной волчанки и болезни Крона.
В свое время множество других игроков фармотрасли столкнулись с похожими проблемами. Так, например, «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) не стала развивать тенеликсимаб (teneliximab, BMS-224819) и BMS-986090. «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) закрыла программу блеселумаба (bleselumab, ASKP1240), изученного в лечении псориаза и предупреждения отторжения почечного трансплантата. «ЭббВи» (AbbVie) свернула проект равагалимаба (ravagalimab, ABBV-323) против язвенного колита и синдрома Шегрена. «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) отказалась от BI 655064, протестированного в терапии волчаночного нефрита.
У «Имьюнекст» (ImmuNext), открывшей фрексалимаб (frexalimab) и лицензировавшей его «Санофи» (Sanofi), похоже, получилось всё исправить, избавив второе поколение блокаторов CD40L от тромбоэмболических событий и сохранив эффективность.
Причиной тромбоэмболии у первого поколения CD40L-блокаторов была активация и агрегация тромбоцитов, вызванная перекрестным связыванием анти-CD40L-антител с CD40L на тромбоцитах и FcɣRIIa на соседних тромбоцитах. Задачу удалось решить посредством устранения кристаллизущегося фрагмента иммуноглобулина (Fc) из конструкции терапевтической молекулы или модификации Fc в целях снижения степени его связывания с FcɣRIIa [2] [3] [4] [5] [6] [7].
Тем временем другие фармпроизводители смогли добиться успехов в беспроблемном таргетировании оси CD40–CD40L.
Так, дальше всех продвинулся дапиролизумаб пэгол (dapirolizumab pegol, CDP7657) — фрагмент антитела против CD40L, в котором Fc заменен на полиэтиленгликоль [7]. Молекула, разрабатываемая бельгийской «ЮСиБи» (UCB) и «Байоджен», проходит клиническое испытание PHOENYCS GO (NCT04294667) фазы III лечения умеренно-тяжелой активной системной красной волчанки. Результаты будут готовы к осени 2024 года.
В предшествовавшем RISE (NCT02804763) фазы IIb дапиролизумаб пэгол продемонстрировал более-менее приемлемый терапевтический потенциал [8].
Неплохо себя чувствует дазодалибеп (dazodalibep, HZN-4920, VIB4920, MEDI4920), полученный «Хорайзн фарма» (Horizon Pharma) в результате поглощения за 3 млрд долларов «Виела байо» (Viela Bio), вышедшей из стен «АстраЗенека» (AstraZeneca). В начале октября 2023 года «Амджен» купила «Хорайзн» за 27,8 млрд долларов.
Amgen купила Horizon Therapeutics за 28 миллиардов долларов
Дорогостоящее приобретение должно восполнить потери от снижения спроса на этанерцепт.
Дазодалибеп представляет собой слитый белок, который состоит из двух одинаковых модулей Tn3 — модифицированных форм домена фибронектина типа III (Fn3) человеческого тенасцина C (tenascin C, TN-C) [9] [10], соединенных полиглициновыми линкерами с человеческим сывороточным альбумином (HSA) для улучшения фармакокинетики [11].
Tn3 — небольшой белковый каркас (длиной около 90 аминокислот), располагающий иммуноглобулиноподобными складками, включая петли, которые структурно аналогичны комплементарно-определяющим областям (CDR) антител и которые могут быть произвольно изменены для выбора специфических связывающих свойств [12] [13]. Фактически речь идет об имитации вариабельного участка антитела.
Каждый модуль Tn3 в дазодалибепе спроектирован таким образом, чтобы специфически связывать CD40L и ингибировать его взаимодействие с CD40-рецептором [14] [15]. Дазодалибеп блокирует взаимодействие T-клеток с CD40-экспрессирующими B-клетками, сдерживая чрезмерную активацию костимулирующего сигнального пути CD40-лиганда.
Дазодалибеп, назначаемый внутривенно, тестируется в двух клинических исследованиях фазы III, HZNP-DAZ-301 (NCT06104124) и HZNP-DAZ-303 (NCT06245408), лечения синдрома Шегрена — соответственно с умеренно-тяжелой активностью системного заболевания и умеренно-тяжелой симптоматикой. Первая популяция пациентов охватывает больных с индексом активности заболевания при синдроме Шегрена (ESSDAI) ≥ 5 баллов (несмотря на симптоматическую или местную терапию), вторая — с сохраняющимися субъективными симптомами вроде сухости слизистых, боли в конечностях и усталости при отсутствии поражения других органов (индекс ESSPRI ≥ 5 баллов и ESSDAI < 5 баллов). Результаты ожидаются в первой половине 2026 года.
В предшествовавшем NCT04129164 фазы II дазодалибеп подтвердил свою терапевтическую состоятельность в качестве лекарственного препарата, изменяющего течение синдрома Шегрена: за счет уменьшения активности системного заболевания и облегчения инвалидизирующих симптомов.
Не исключено, дазодалибеп найдет применение в лечении фокально-сегментарного гломерулосклероза, ревматоидного артрита, волчаночного нефрита, а также в профилактике отторжения почечного трансплантата.
Перспективен препарат-кандидат тегопрубарт (tegoprubart, AT-1501), открытый Институтом развития терапии бокового амиотрофического склероза (БАС) [ALS TDI] и обкатываемый «Эледон фармасьютикалс» (Eledon Pharmaceuticals) не только в терапии БАС, но и в задачах трансплантологии (предупреждение отторжения почки, печени, островковых клеток поджелудочной железы, ксенотрансплантата). Тегопрубарт также изучается в лечении IgA-нефропатии.
Тегопрубарт — гуманизированное моноклональное IgG1-антитело, лишенное Fc-эффекторной функции и с высокой аффинностью связывающее CD40L на поверхности T-клеток, тем самым блокирующее взаимодействие CD40L с рецептором CD40 на антигенпрезентирующих клетках, таких как дендритные клетки и B-клетки. В итоге ослабляется клеточно- и антителоопосредованный иммунный ответ, что приводит к формированию более толерогенной среды и предотвращению переключения класса антител с результирующим снижением уровня высокоаффинных IgG-антител [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23].
Клиническое исследование NCT04322149 фазы IIa, проведенное среди пациентов с БАС, продемонстрировало обнадеживающие результаты, если отталкиваться от анализа биомаркеров. «Эледон» ищет финансирование для организации клинического испытания фазы III.
Особые усилия прилагает «Новартис» (Novartis), проверяющая искалимаб (iscalimab, CFZ533), полностью человеческое моноклональное антитело против CD40, на широком спектре аутоиммунных патологий, как то: синдром Шегрена, гнойный гидраденит, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, сахарный диабет 1-го типа, отторжение почечного или печеночного трансплантата, болезнь Грейвса, миастения гравис, ревматоидный артрит.
Абипрубарт (abiprubart, KPL-404), лишенное эффекторной функции гуманизированное моноклональное антитело против CD40 [24] [25], проходит организованное «Киникса фармасьютикалс» (Kiniksa Pharmaceuticals) клиническое испытание NCT05198310 фазы II лечения ревматоидного артрита среди пациентов, заболевание которых не реагирует на применение биологических противоревматоидных препаратов и/или ингибиторов Янус-киназ (JAK).
Абипрубарту, назначаемому подкожными инъекциями еженедельно или раз в две недели, удалось ослабить активность ревматоидного артрита. Во втором квартале 2024 года будут готовы результаты проверки абипрубарта, применяемого раз в месяц.
«Нападжен фарма» (NapaJen Pharma) придумала антисмысловой олигонуклеотид NJA-730, который посредством РНК-интерференции подавляет экспрессию CD40. Ноу-хау американо-японского предприятия представлено фирменной технологией, позволяющей формировать комплекс из олигонуклеотидного лекарственного препарата и бета-глюкана шизофиллана (SPG). Поскольку антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки, макрофаги и моноциты, экспрессируют дектин-1, специфический рецептор для SPG, осуществляется таргетная доставка лекарства к этим иммунным клеткам, играющим определяющую роль в регуляции иммунных ответов [26] [27] [28] [29] [30].
«Нападжен», осуществившая клиническое исследование ACTRN12618001428257 фазы I, которое проверило NJA-730 среди здоровых добровольцев, ищет финансирование для продолжения изучения молекулы при острой болезни «трансплантат против хозяина», а также готова ее лицензировать.
