Главное
В ходе среднейстадийной клинической проверки экспериментальный препарат фрексалимаб (frexalimab) статистически значимым образом снизил активность рецидивирующих форм рассеянного склероза.
Разработкой фрексалимаба, который обращается к совершенно иному механизму действия, чем все нынешние препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), занимается «Санофи» (Sanofi).
Опорные клинические испытания фазы III, которые проверят фрексалимаб на масштабной популяции пациентов с рассеянным склерозом, намечены к запуску в начале 2024 года.
Фрексалимаб: механизм действия
Моноклональное антитело фрексалимаб (frexalimab, SAR441344) связывает лиганд CD40 (CD40L), тем самым блокируя взаимодействие между последним и CD40 —костимулирующим белком антигенпрезентирующих клеток.
Если активированная T-клетка распознает пептид, презентированный B-клеткой, CD40L на T-клетке связывается с CD40 на B-клетке, приводя к ее активации. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени. Фрексалимабу по силам сдержать этот каскад.
Выбор лиганда (CD40L), а не рецептора (CD40) в качестве мишени обусловлен рядом моментов. Во-первых, блокируется как непосредственно ось CD40–CD40L, так и CD11, костимулирующий рецептор на антигенпрезентирующих клетках, что приводит к сдерживанию провоспалительной поляризации цитотоксических T-клеток CD8+. Во-вторых, поляризация лимфоцитов CD4+ смещается от провоспалительной сигнализации к анергии и апоптозу T-клеток и насыщенной среде регуляторных T-клеток FoxP3+, тем самым формируя более толерогенную среду. В-третьих, CD40L экспрессируется более избирательно, чем CD40, что усиливает потенциальную безопасность и способствует фармакокинетическим, фармакодинамическим и дозировочным преимуществам.
Важно отметить, что нацеливание на ось CD40–CD40L не приводит к истощению пула B-лимфоцитов, то есть нет рисков лимфопении.
CD40 и CD40L (CD154) играют центральную роль в регуляции гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета: взаимодействие CD40 с CD40L на иммунных клетках участвует в активации костимулирующего сигнального пути, контролирующего «перекрестное взаимодействие» между адаптивной и врожденной иммунными системами [1]. Блокада CD40L эффективна в задаче улучшения экспериментальных аутоиммунных состояний, и поэтому рассматривается привлекательной терапевтической мишенью [2] [3] [4] [5] [6].
Так, на нескольких животных моделях с пептид-индуцированным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE) продемонстрирована функциональная роль CD40L–CD40: короткое профилактическое лечение антителом против CD40L (αCD40L) привело к остановке болезни [5] [7] [8] [9]. Установлено, что в центральной нервной системе (ЦНС) взаимодействие CD40–CD40L является критической детерминантой развития и прогрессирования заболевания [10]. Отсутствие экспрессии CD40 клетками, резидентными для ЦНС, уменьшает интенсивность и продолжительность индуцированного миелиновым олигодендроцитарным гликопротеином EAE и снижает степень инфильтрации воспалительных клеток в ЦНС. Энцефалитогенные Т-клетки, попадающие в ЦНС, в паренхиматозной микроглии которой CD40 отсутствует, не могут вызвать экспрессию хемокинов в ЦНС.
У людей клинические и патологические наблюдения указали на участие CD40L и CD40 в развитии рассеянного склероза (РС). CD40L+-экспрессирующие клетки (CD4+) присутствуют в периваскулярном инфильтрате в срезах мозга человека с РС, но не в тканях контрольных лиц без РС. В ткани мозга пациентов с РС клетки, экспрессирующие CD40, соседствуют с клетками, экспрессирующими CD40L, что позволяет предположить, что взаимодействие CD40–CD40L происходит в очагах РС. Согласно одному исследованию, в периферической крови пациентов с РС отмечено увеличение количества Т-клеток CD4+, экспрессирующих CD40L [11]. Особый интерес представляет возможная связь между экспрессией CD40L и клиническим статусом [11] [12] [13].
Повышенные концентрации интерферона гамма (IFNγ), обнаруженные у пациентов с РС, связаны, возможно, с индуцированной CD40L повышенной выработкой интерлейкина 12 или, вероятно, интерлейкина 23 [12] [14] [15].
Собранные данные подтверждают концепцию, что терапевтическое блокирование взаимодействия CD40–CD40L может быть эффективным подходом к лечению рассеянного склероза.
Фрексалимаб: клиническая проверка
Клиническое исследование NCT04879628 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых (18–55 лет) пациентов (n=151) с рецидивирующими формами рассеянного склероза —рецидивирующе-ремиттирующим или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом с рецидивами.
Среди основных требований к испытуемым: либо как минимум один рецидив в течение предыдущего года, либо два и более рецидива в период двух последних лет, либо не менее одного активного очага поражения головного мозга (на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием) в период последних 6 месяцев до скрининга.
Участникам назначали внутривенно плацебо либо фрексалимаб в высокой или низкой дозе.
По прошествии 12 недель лечения число новых гиперинтенсивных очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием, как мера активного воспаления, уменьшилось на 89% (95% ДИ: 62–97; p=0,0004) и 79% (95% ДИ: 44–92; p=0,0021) — в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба по сравнению с группой плацебо.
В обоих группах зарегистрировано уменьшение количества новых или увеличивающихся T2-очагов, как мера бремени заболевания, и общего числа T1-очагов.
По истечении 24 недель 96% пациентов в группе высокой дозы фрексалимаба находились в статусе без новых T1-очагов.
Указанные эффекты отразились клинически: после 12 недель терапии отмечено улучшение по шкале MSIS-29 — в домене, субъективно оценивающем физическое воздействие рассеянного склероза на пациента.
Фрексалимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, редких и с легко-умеренной степенью тяжести: коронавирусная инфекция COVID-19 и головная боль.
Экспертные комментарии
Для «Санофи» (Sanofi) направление рассеянного склероза важно по ряду причин. Во-первых, «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) потеряет патентную защиту после 2026 года, хотя первые дженерики, согласно договоренностям, должны появиться уже в 2023-м.
Во-вторых, терапевтическая эффективность терифлуномида серьезно уступает новейшим ПИТРС, таргетированным против CD20. Речь идет о таких лекарствах, как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).
«Окревус»: воодушевление не ослабевает. Но есть нюансы
Немецкие врачи проанализировали окрелизумаб. Его безоговорочная эффективность имеет рамки.
В-третьих, безопасность «Лемтрады» (Lemtrada, алемтузумаб) находится под большим вопросом: существуют риски серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта и расслоения артерий.
В-четвертых, если в последние три года (с 2020-го по 2022-й) продажи «Абаджио» идут более-менее стабильно, вращаясь вокруг ежегодных 2 млрд евро, то спрос на «Лемтраду» неуклонно падает: в 2017 году реализация алемтузумаба составила 450 млн евро, в 2022-м она сократилась до 80 млн евро.
На экспериментальном конвейере «Санофи» зреет толебрутиниб (tolebrutinib, SAR442168, PRN2246), пероральный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), полученный в результате приобретения «Принсипиа байофарма» (Principia Biopharma) за 3,7 млрд долларов. Однако с конца июня 2022 года четыре клинических испытания фазы III, проверяющих толебрутиниб в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза, нерецидивирующего вторично-прогрессирующего, а также первично-прогрессирующего, в США поставлены на частичную паузу ввиду проблем с безопасностью, связанных с лекарственно-индуцированным поражением печени.
Применение толебрутиниба на протяжении 2,5 лет снизило частоту рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR) до 0,20 (95% ДИ: 0,14–0,28), 73% пациентов вообще не столкнулись с рецидивами, ухудшения инвалидизации в целом не произошло.
Есть мнение, что BTK-ингибиторы имеют проблемы с безопасностью на уровне всего класса лекарственных препаратов. Даром что ли в апреле 2023 года «Мерк КГаА» (Merck KGaA) столкнулась с аналогичным частичным запретом клинических испытаний в США эвобрутиниба (evobrutinib). До этого, в феврале 2023-го, «Байоджен» (Biogen) отказалась от совместного с китайской «Иннокеа фарма» (InnoCare Pharma) орелабрутиниба (orelabrutinib), клиническая проверка которого застопорилась идентичным образом в конце 2022 года. Зато у «Рош» (Roche) и ее фенебрутиниба (fenebrutinib) всё хорошо: вопросов к безопасности не возникает — мол, потому, что молекула, в отличие от конкурентов, сделана как обратимый и нековалентный BTK-ингибитор.
«Санофи», разрабатывающая фрексалимаб (frexalimab), лицензировала его у «Имьюнекст» (ImmuNext) в рамках соглашения, оформленного в январе 2017 года. Французский фармацевтический гигант обязался выплатить сумму до 500 млн долларов по мере развития лекарственного актива.
Фрексалимаб также изучается в лечении других аутоиммунных состояний — первичного синдрома Шегрена и системной красной волчанки: в соответствующих клинических испытаниях phaethuSA (NCT04572841) и APATURA (NCT05039840) фазы II.
Более 20 лет назад «Байоджен» (Biogen) и «Айдек фармасьютикалс» (Idec Pharmaceuticals), еще не объединившиеся в одно предприятие, занимались мишенью CD40–CD40L в приложении к терапии аутоиммунных заболеваний, но по итогам сдались ввиду нерешенных вопросов с безопасностью. Клиническая разработка руплизумаба (ruplizumab, BG9588) и торализумаба (toralizumab, IDEC-131), моноклональных антител против CD40L, была прекращена по причине тромбоэмболических событий в ходе лечения системной красной волчанки и болезни Крона.
В свое время множество других игроков фармотрасли столкнулись с похожей ситуацией. Так, например, «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) не стала развивать тенеликсимаб (teneliximab, BMS-224819) и BMS-986090. «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) закрыла программу блеселумаба (bleselumab, ASKP1240), изученного в лечении псориаза и предупреждения отторжения почечного трансплантата. «ЭббВи» (AbbVie) свернула проект равагалимаба (ravagalimab, ABBV-323) против язвенного колита и синдрома Шегрена. «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) отказалась от BI 655064, протестированного в терапии волчаночного нефрита.
У «Имьюнекст», похоже, получилось всё исправить, избавив второе поколение блокаторов CD40L от нежелательных явлений и сохранив эффективность. Тромбоэмболия была связана с агрегацией тромбоцитов, вызванной перекрестным связыванием анти-CD40L-антител с CD40L на тромбоцитах и FcɣRIIa на соседних тромбоцитах.
Следует понимать, что другие фармпроизводители также смогли добиться определенных успехов в беспроблемном таргетировании оси CD40–CD40L. Так, дальше всех продвинулся дапролизумаб пэгол (dapirolizumab pegol, CDP7657) — фрагмент антитела против CD40L, в котором Fc-фрагмент заменен на полиэтиленгликоль. Молекула, разрабатываемая бельгийской «ЮСиБи» (UCB) и «Байоджен», проходит клиническое испытание PHOENYCS GO (NCT04294667) фазы III среди пациентов с умеренно-тяжелой активной системной красной волчанкой. В предшествовавшем RISE (NCT02804763) фазы IIb дапролизумаб пэгол продемонстрировал более-менее приемлемый терапевтический потенциал.
Неплохо себя чувствует дазодалибеп (dazodalibep, HZN-4920, VIB4920, MEDI4920), полученный «Хорайзн фарма» (Horizon Pharma) в результате поглощения за 3 млрд долларов «Виела байо» (Viela Bio), вышедшей из стен «АстраЗенека» (AstraZeneca). Дазодалибеп тестируется в лечении ревматоидного артрита, синдрома Шегрена и фокально-сегментарного гломерулосклероза, а также профилактике отторжения почечного трансплантата. Тем временем «Амджен» (Amgen) намеревается купить «Хорайзн» за 27,8 млрд долларов.
Дазодалибеп представляет собой слитый белок, который состоит из двух одинаковых модулей Tn3 — модифицированных форм домена фибронектина типа III (Fn3) человеческого тенасцина C (tenascin C, TN-C) [1] [2], соединенных полиглициновыми линкерами с человеческим сывороточным альбумином (HSA) для улучшения фармакокинетики [3]. Tn3 — небольшой белковый каркас (длиной около 90 аминокислот), располагающий иммуноглобулиноподобными складками, включая петли, которые структурно аналогичны комплементарно-определяющим областям (CDR) антител и которые могут быть произвольно изменены для выбора специфических связывающих свойств [4] [5]. Фактически речь идет об имитации вариабельного участка антитела. Каждый модуль Tn3 в дазодалибепе спроектирован таким образом, чтобы специфически связываться с CD40L и ингибировать его взаимодействие с CD40-рецептором [6] [7]. Дазодалибеп блокирует взаимодействие T-клеток с CD40-экспрессирующими B-клетками, сдерживая чрезмерную активацию костимулирующего сигнального пути CD40-лиганда.
Перспективен препарат-кандидат тегопрубарт (tegoprubart, AT-1501), за которым стоит «Элидон фармасьютикалс» (Eledon Pharmaceuticals), обкатывающая его в лечении бокового амиотрофического склероза. Клиническое исследование NCT04322149 фазы IIa продемонстрировало обнадеживающие результаты, если отталкиваться от анализа биомаркеров.
Особые усилия прилагает «Новартис» (Novartis), проверяющая искалимаб (iscalimab, CFZ533) на широком спектре аутоиммунных патологий, как то: гнойный гидраденит, синдром Шегрена, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, сахарный диабет 1-го типа, отторжение почечного трансплантата, болезнь Грейвса, миастения гравис, ревматоидный артрит.
