Коротко
- В октябре 2018 года «Мерк КГаА» (Merck KGaA) оптимистично сообщила, что ее экспериментальный эвобрутиниб (evobrutinib) стал первым ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), продемонстрировавшим эффективность терапии рецидивирующего рассеянного склероза (RMS). Немецкая компания отчиталась по результатам 48-недельных клинических испытаний NCT02975349 фазы II, показавших, что эвобрутиниб, назначаемый в дозах 75 мг один или два раза в день, обеспечил статистически значимое уменьшение числа поражений головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием — в сравнении с плацебо.
- Однако только что опубликованная в журнале New England Journal of Medicine (NEJM) полная выкладка результатов этих исследований не только опровергла сказанное прошлогодней осенью, но и не оставила каких-либо серьезных надежд на эвобрутиниб как грядущую фармакотерапию рассеянного склероза.
- Эвобрутиниб — высокоселективный ковалентный (необратимый) пероральный ингибитор тирозинкиназы Брутона, играющей важную роль в процессе созревания B-лимфоцитов. Эвобрутиниб подавляет опосредованную B-клеточным рецептором (BCR) и Fc-рецептором сигнализацию, что нарушает активацию и функции B-лимфоцитов и клеток врожденной иммунной системы, таких как моноциты и базофилы. Смысл истощения пула активных B-лимфоцитов при лечении рассеянного склероза успешно доказан на примере моноклональных антител против CD20.
Подробности
Итак, клинические исследования (рандомизированные, двойные слепые) вовлекли пациентов (n=267), которым назначали: плацебо, эвобрутиниб (25 мг один раз в день, 75 мг один раз в день или 75 мг два раза в день) либо «Текфидеру» (Tecfidera, диметилфумарат).
Утверждалось, что эвобрутиниб в дозах 75 мг один раз в день и два раза в день привел к статистически существенному относительно плацебо сокращению количества очагов поражений головного мозга: p=0,0015 и p=0,0313 соответственно. При этом препарат-кандидат в дозе 25 мг один раз в день этого добиться не смог: p=0,295. Был сделан вывод о дозозависимой эффективности эвобрутиниба по части сдерживания рецидивов.
Между тем после применения многоступенчатого алгоритма проверки эффективности в трех дозовых группах выяснилось, что вышеуказанная результативность эвобрутиниба выдает статистически худшие p-значения: 0,005; 0,06 и 0,32. Другими словами, фактически работает лишь 75-мг доза препарата, принимаемая, что странно, только один раз в день.
Если ранее было сказано, что обе 75-мг дозы эвобрутиниба показали клинически значимое снижение частоты рецидивов в пересчете на год, то сейчас вышло, что их назначение никак не повлияло ни на улучшение этого показателя, ни на сдерживание прогрессирования инвалидизации.
Более того, в группах эвобрутиниба зафиксировано повышение уровня печеночной аминотрансферазы.
Не исключено, эвобрутиниб нуждается в более продолжительных и масштабных по охвату числа больных клинических испытаниях. Главным образом потому, что рецидивирующий рассеянный склероз характеризуется непредсказуемостью частоты рецидивов (у одних это происходит раз в год, у других — ремиссия длится много лет) и степени прогрессирования.
Возможно, засвидетельствованная терапевтическая несостоятельность препарата-кандидата обусловлена особенностями включенных в исследования пациентов: относительно пожилым возрастом, длительным течением заболевания и низкой частотой исходных рецидивов. Есть также мнение, что у некоторых испытуемых на деле был вторично-прогрессирующий рассеянный склероз, а не необходимый по протоколу рецидивирующий.
Как бы то ни было, нынешняя планка требований ко входу на рынок любых новых препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), весьма высока, и сравнение следует проводить не с плацебо, но чрезвычайно эффективными лекарственными средствами вроде «Окревуса» (Ocrevus, окрелизумаб) авторства «Рош» (Roche). Да, «Мерк КГаА» подключила группу с диметилфумаратом, но соответствующего статистического анализа не выполнила.
Что касается конкурентной обстановки с другими BTK-ингибиторами, изучаемыми против рассеянного склероза, только «Санофи» (Sanofi) совместно с «Принсипиа байофарма» (Principia Biopharma) проверяют экспериментальный SAR442168 (PRN2246) в 12-недельных клинических испытаниях NCT03889639 фазы II: результаты ожидаются к концу года.
