«Рош» (Roche), в лице своего подразделения «Дженентек» (Genentech), свернула позднестадийные клинические испытания экспериментального баловаптана (balovaptan), который изучался в терапии аутизма у взрослых. Запланированный анализ целесообразности лечения баловаптаном установил, что этот препарат-кандидат не окажет должного терапевтического эффекта, который можно было бы рассматривать статистически значимым в сравнении с плацебо.
Баловаптан, назначаемый один раз в день в дозе 10 мг, проходил проверку в клинических исследованиях V1aduct (NCT03504917) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов (n=350) с расстройством аутистического спектра и IQ не ниже 70 (по тесту Векслера). Первичной конечной точкой было установлено изменение композитного двудоменного балла (коммуникация и социализация) по шкале адаптивного поведения Вайнленда (Vineland-II), — оцениваемое по прошествии 24 недель терапии. Эта психометрическая шкала, оформленная в виде опросника, определяет степень адаптивности поведения, то есть способности индивида взаимодействовать с другими и заботится о самом себе.
Продолжаются клинические испытания aV1ation (NCT02901431) фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые), набор в которые был завершен в третьем квартале 2019 года и которые тестируют эффективность баловаптана среди детей и подростков (n=340) в возрасте 5–17 лет с расстройством аутистического спектра и IQ минимум 70 баллов. Заявлена аналогичная вышеуказанной первичная конечная точка.
Баловаптан (balovaptan, RG7314) представляет собой пероральный низкомолекулярный высокоспецифичный конкурентный антагонист рецептора 1A вазопрессина (V1AR), также известного как рецептор 1A аргинина-вазопрессина (AVPR1A). Вазопрессин — нейропептид, которые помогает нейронам в головном мозге коммуницировать друг с другом и, есть мнение, играет определенную роль в установлении социальных связей между людьми, сексуальной мотивации, реакции матерей на стресс. При аутизме повышенный уровень вазопрессина (как, кстати, и окситоцина) коррелирует с улучшенным профилем социального взаимодействия. Так, интраназальное впрыскивание вазопрессина обеспечило явный терапевтический эффект у детей с аутизмом. Баловаптан, напротив, блокирует вазопрессин, и объяснение этому следующее. Во-первых, блокировка только в одном из рецепторов заставляет циркулирующий вазопрессин косвенно увеличивать свою общую активность на трех других рецепторах (AVPR1B, AVPR2, OXTR). Во-вторых, именно так можно избежать роста уровня вазопрессина на системном уровне, что могло бы приводить к усилению агрессивного поведения.
Убедительный довод для продолжения клинической проверки баловаптана отталкивался от результатов исследований VANILLA (NCT01793441) фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых) среди взрослых мужчин (n=223) с расстройством аутистического спектра и IQ не ниже 70 баллов. По прошествии 12 недель терапии баловаптан, назначаемый в ежедневной дозе 1,5; 4 или 10 мг, не сумел вывести к статистически значимому уровню первичную конечную точку, определенную изменением показателя дефицита социальных коммуникаций, согласно шкале социальной отзывчивости 2 (SRS-2), которая оценивает способность к общению [p=0,96, p=0,74 и p=0,25]. Однако баловаптан смог засвидетельствовать свою дозозависимую эффективность сообразно изменению композитного балла по шкале Vineland-II, правда, статистически надежно только в группе, получавшей 4-мг дозу препарата (p=0,41, p=0,005 и p=0,07).
Отсутствие специфической фармакотерапии, ориентированной на расстройства аутистического спектра, приводит к тому, что пациентов зачастую лечат многочисленными психотропными или антипсихотическими препаратами. И потому баловаптан, даже если мало-мальски себя зарекомендует при аутизме, весьма быстро начнет собирать большие деньги: пиковые продажи баловаптана прогнозируются на уровне не менее чем 3,5 млрд долларов в год.
Долгие десятилетия аутизм остается без надлежащей терапии: очень сложно отыскать мишени, лекарственное таргетирование на которые принесет значимые результаты. До сих пор не установлены точные этиология и патогенез аутизма, а проведение соответствующих исследований представляется комплексной задачей, ведь у пациентов с аутизмом уже выявлено свыше двух сотен различных генетических мутаций, притом что определенный вклад в развитие заболевания могут оказывать факторы окружающей среды.
