Биржевые котировки британской «Верона фарма» (Verona Pharma) обвалились на треть после сообщения о неудачных клинических испытаниях фазы II, изучивших экспериментальный энсифентрин (ensifentrine, RPL554) в лечении пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). У аэрозольного препарата-кандидата, назначаемого поверх стандартного сочетания ингаляционных антагониста мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA) и бета-два-адреномиметика длительного действия (LABA), не получилось существенно улучшить легочные функции.
Клинические исследования NCT0367367 фазы II (рандомизированные, с двойным ослеплением, тройные перекрёстные) вовлекли 79 пациентов с ХОБЛ умеренно-тяжелой степени. Участникам было разрешено продолжать противовоспалительную терапию стабильными дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ICS), если таковой они уже придерживалась. После 7–14-дневного отмывочного периода больным на протяжении трех дней назначали дважды в день энсифентрин (в дозе 1,5 или 6,0 мг) плюс комбинированный «Стиолто Респимат» (Stiolto Respimat, тиотропия бромид + олодатерол) авторства «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) либо плацебо плюс последний.
Группа энсифентрина не смогла выйти к первичной конечной точке, заявленной улучшением функции легких в сравнении с группой плацебо после утренней 1,5-мг дозы на третий день лечения: пиковый объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) увеличился на 46 мл, однако статистически значимой величиной это не явилось. Между тем данный показатель, замеренный после вечерней дозы, всё же получился статистически существенным: пиковый FEV1 вырос на 130 (p<0,001) и 81 мл (p=0,002) — соответственно для 1,5- и 6,0-мг дозы энсифентрина. Кроме того, отмечено статистически значимое усредненное снижение остаточного объема легких, оцененное плетизмографией по истечении 15 минут после вечерней дозы: на 259 (p<0,002) и 142 мл (p<0,036) — соответственно для 1,5- и 6,0-мг дозы энсифентрина.
Энсифентрин является первым в своем классе ингаляционным двойным ингибитором фосфодиэстеразы 3 (PDE3) и фосфодиэстеразы 4 (PDE4), улучшающим расслабление гладкомышечной ткани и обеспечивающим противовоспалительный эффект. Энсифентрин также активирует муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости (CFTR), тем самым способствуя уменьшению вязкости слизи и стимулированию мукоцилиарного клиренса. Что важно, молекула не несет побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, расхожих при PDE4-ингибировании.
«Верона» продолжает всестороннее тестирование энсифентрина, в том числе для поддерживающей и неотложной терапии ХОБЛ, а также лечения муковисцидоза. Не исключено, препарат найдет себя и в терапии астмы.
По мнению отраслевых экспертов, дополнительное бронхорасширяющее действие энсифентрина, причем достигнутое за короткий трехдневный курс лечения, у пациентов, прежде считавшихся вышедшими к максимальному терапевтическому ответу на двойную (LAMA/LABA) или тройную (LAMA/LABA/ICS) терапию ХОБЛ, заставляет позиционировать разрабатываемый препарат, возможно, новым лекарственным средством, которое будет востребовано при тяжелых формах этого прогрессирующего и инвалидизирующего заболевания. Оценочно у 40% пациентов ХОБЛ не контролируется должным образом, оставаясь симптоматичной и с рисками обострений.
И всё же позиции «Верона» шатки, ведь энсифентрин доводится до ума так долго, что от его патентной защиты осталось максимум пару лет. Это, скорее всего, объясняет отсутствие партнерских договоренностей с кем-либо из сильных фармпроизводителей на предмет совместной разработки молекулы. Очевидно, придется напирать на расхожие способы охраны интеллектуальной собственности: например, запатентованные рецептуры энсифентрина (полиморфы, соли, комбинации) могут отсрочить падение патентного щита до 2030-х годов, а если заручиться статусом орфанного препарата в США, будет получено право семилетней рыночной исключительности.
